Association between serum bisphenol A concentration and incident risk of hypertension
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摘要:背景
现有的研究表明双酚A暴露可能与高血压风险相关，但大多数为横断面研究，且结论尚不一致。
目的探讨双酚A暴露与高血压发生风险的关联。
方法基于东风-同济队列的一项纳入1990名研究对象的巢式病例对照研究，在排除基线887名高血压患者和随访后血压数据缺失的23名研究对象后，共有1080名研究对象纳入本研究。通过问卷调查获得流行病学资料，采用高效液相色谱串联质谱仪检测血清双酚A质量浓度（后简称为浓度）。采用logistic回归模型分析血清双酚A水平与高血压发生风险的关联，线性回归模型分析血清双酚A水平与基线和随访血压变化值的关联。
结果1080名研究对象的平均年龄为（62.03±7.45）岁，其中41.1%为男性。在经过随访之后，共有477人（44.2%）新发高血压。总人群中血清双酚A中位数浓度为3.15 μg·L−1，新发病例组基线双酚A浓度（3.24 μg·L−1）高于对照组（2.98 μg·L−1）（
P <0.05）。在调整所有协变量之后，自然对数转换的双酚A浓度每增加一个单位，高血压的发生风险增加12%（OR=1.12，95%CI：1.02~1.22）；基线与随访的收缩压和舒张压的变化值分别增加1.88（95%CI：1.08~2.69） mmHg和1.14（95%CI：0.68~1.61） mmHg。根据血清双酚A三分位数将研究对象分为三组，与第一分位组相比，第二和第三分位组的高血压发生风险分别增加39%（OR=1.39，95%CI：1.01~1.91）和40%（OR=1.40，95%CI：1.02~1.93），第二分位与第三分位的收缩压变化量分别增加5.91（95%CI：3.06~8.76） mmHg和5.71（95%CI：2.82~8.59） mmHg，舒张压变化量分别增加3.09（95%CI：1.44~4.75） mmHg和2.89（95%CI：1.22~4.57） mmHg（P 趋势<0.001）。在女性、不吸烟/戒烟、不饮酒/戒酒、无高血压家族史、有体育锻炼和基线高血压前期的人群中发现血清双酚A水平与高血压存在正向关联（所有P 趋势<0.05），但未发现分层变量与双酚A水平对高血压发生存在交互作用（所有P 交互>0.05）。结论双酚A暴露与高血压发生风险存在正向关联。
Abstract:BackgroundPrevious studies have shown that bisphenol A exposure is associated with the risk of hypertension; however, most of them are cross-sectional and the conclusions are not consistent.
ObjectiveTo evaluate the association between bisphenol A exposure and the incident risk of hypertension.
MethodsBased on a nested case-control design involving 1990 subjects derived from the Dongfeng-Tongji cohort, a total of 1080 subjects were included in this study after excluding 887 hypertensive cases at baseline and 23 subjects with missing blood pressure data in follow-up visits. Epidemiological information was collected through questionnaire survey, and serum bisphenol A concentration was detected by high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. Logistic regression model was used to analyze the potential association between serum bisphenol A level and the risk of hypertension incidence, and linear regression model was used to analyze the association between serum bisphenol A level and blood pressure changes between baseline and follow-up.
ResultsThe average age of the 1 080 participants was (62.03±7.45) years, of which 41.1% were male. During the follow-up period, a total of 477 (44.2%) developed hypertension. The median serum concentration of bisphenol A in the total population was 3.15 μg·L−1, and the baseline bisphenol A concentration in the new case group (3.24 μg·L−1) was higher than that in the control group (2.98 μg·L−1) (
P <0.05). After adjustment for selected covariates, the risk of hypertension increased by 12% (OR=1.12, 95%CI: 1.02, 1.22) for each unit increase in naturally log-transformed bisphenol A; the systolic blood pressure and diastolic blood pressure increased by 1.88 (95%CI: 1.08, 2.69) mmHg and 1.14 (95%CI: 0.68, 1.61) mmHg, respectively. Compared with the low bisphenol A tertile group, the risk of hypertension in the middle tertile and high tertile groups increased by 39% (OR=1.39, 95%CI: 1.01, 1.91) and 40% (OR=1.40, 95%CI: 1.02, 1.93) respectively; the systolic blood pressure increased by 5.91 (95%CI: 3.06, 8.76) mmHg and 5.71 (95%CI: 2.82, 8.59) mmHg, and the diastolic blood pressure increased by 3.09 (95%CI: 3.06, 8.59) mmHg and 2.89 (95%CI: 1.22, 4.57) mmHg, respectively (P trend<0.001). A positive association between serum bisphenol A level and hypertension was found among those who were female, never/former smokers, never/former drinkers, without family history of hypertension, with physical exercise, and with prehypertension at baseline (P trend<0.05). There was no interaction between selected stratified variables and bisphenol A levels on hypertension (P interaction>0.05).ConclusionBisphenol A exposure is positively associated with the risk of hypertension.
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Keywords:
- bisphenol A /
- hypertension /
- blood pressure change
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高血压已成为一个严重的全球公共卫生问题[1]，是心血管疾病和死亡的主要危险因素之一[2]。据估计，2019年全球高血压患者超过10亿，相比20年前翻了一番，预计到2025年将增加至15.6亿，约占世界总人口的29%[1，3]。中国高血压的流行状况同样不容乐观，2018年中国成年人的高血压患病率高达27.5%，同时有超过一半（50.9%）的人处于高血压前期，造成了严重的社会经济负担[4]。高血压的病因复杂，包括遗传因素、年龄、高钠低钾饮食、超重和肥胖、体力活动缺乏、过量饮酒和长期处于精神紧张状态等不健康的生活方式[5]。近年来，环境因素例如空气污染物、重金属和持久性有机污染物等被发现与高血压有关[6]，探索其他与高血压有关的潜在环境因素对高血压防控具有重要科学意义。
双酚A是全球产量最高的工业化学品之一，2020年全球产量为600余万t[7]。双酚A作为生产聚碳酸酯和环氧树脂的单体，用于制造各种食品接触用具，例如饮料容器、婴儿奶瓶和塑料餐具及食品和饮料罐的内涂层材料[8]。人们在生产和生活中广泛接触双酚A，消化道是主要的接触途径[9]。过去大量的研究发现双酚A会对人体造成各种不利影响，包括出生缺陷、生长发育迟缓、肝肾毒性作用、生殖毒性、神经毒性和免疫毒性等损害[10–16]。近年来，动物实验和流行病学研究发现双酚A暴露会导致心血管疾病风险增加[17]，而高血压作为心血管疾病的主要独立危险因素之一。基于美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）2003—2004的数据，Shanker等[18]在2012年首次报道了双酚A暴露与高血压之间关联的流行病学研究，发现较高的尿液双酚A水平与高血压呈正相关。另一项基于NHANES 2009—2010数据，关于环境化学物质与高血压风险的横断面研究却并未发现双酚A与高血压有显著关联[19]。然而，在中国人群中进行的一项横断面研究结果表明接触双酚A会降低高血压的患病风险[20]。综上所述，目前双酚A暴露与高血压关联的研究结果并不一致且多为横断面研究，对于双酚A与高血压的关联仍需要进一步研究特别是基于不同人群的前瞻性队列研究。因此，本研究拟在东风-同济队列人群前瞻性地探索血清双酚A水平与高血压发生和血压变化量的关联，为双酚A的健康危害提供流行病学证据。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
本研究是基于东风-同济队列的一项糖尿病巢式病例对照研究，该队列于2008年在湖北省十堰市正式开展，共招募到27009名东风汽车公司的退休职工，并于2013年和2018年完成了两次随访，该队列的详细情况可参照既往文献[21]。本研究基于前期纳入995对（1990名）年龄（±5岁）和性别1∶1匹配的糖尿病巢式病例对照人群，该人群排除基线心血管疾病和癌症患者后随访至2013年，本研究在此巢式病例对照研究基础上进一步排除了基线高血压患者887人以及随访时血压数据缺失者23人，最终1080名研究对象纳入了本研究。所有研究参与者均签署知情同意书，本研究获得华中科技大学同济医学院公共卫生学院医学伦理委员会的批准（伦理批准号：2008-03）。
1.2 问卷调查、体格检查、生物样本收集和生化指标检测
使用问卷进行流行病学资料的收集，由经过统一培训的调查员完成调查。问卷内容主要涵盖以下方面：①基本人口统计学信息（年龄、性别和文化程度等）；②生活方式信息（吸烟、饮酒和体育锻炼等）；③疾病史、家族史和用药史（心血管疾病、肿瘤和糖尿病等）。体格检查由医院的专业医护人员完成，包括身高、体重、腰围和血压等指标。每位研究对象的血液样本均为空腹8 h以上的生物样本，现场采集后统一使用离心机以3000 r·min−1转速（离心半径10 cm）离心10 min，分装完毕后随即转运至−80 ℃冰箱储存供后续检测分析使用。生化指标检测在医院检验科进行，检测项目包括血常规、血生化、尿常规、血脂、血糖和肝肾功能等。
1.3 血清双酚A水平检测
取待测血清样本50 μL，加入40 mL混合内标液（30 ng·mL−1）以及200 μL乙酸酸化，混合均匀后经离心（2000 r·min−1，离心半径10 cm，离心1 min）取上清液，固相萃取柱上样后用1 mL甲醇（体积分数5%）淋洗，经3 mL甲醇洗脱萃取柱后收集洗脱液，氮气吹至近干，最后加入200 μL甲醇（体积分数50%）再次溶解后准备上机检测。随机选取1000个样本作为混合质控样本与待测样本一同完成前处理和检测，每20个样本设置一个空白对照和质控样本并在同一批次处理。样本前处理完毕后，采用超高效液相色谱（Agilent 1290，美国）串联三重四级杆质谱（ABSCIX API6500，美国）检测血清双酚A。样本处理和检测的详细流程可参考文献[22]。以信噪比约为3和10时的标准品质量浓度（后简称为浓度）分别作为仪器的最低检出限（limit of detection, LOD）和最低定量限（limit of quantitation, LOQ），经计算分别为0.1 μg·L−1和0.5 μg·L−1，低于最低检出限的样本浓度以LOD/2进行替换处理，本研究双酚A的检出率为93.1%。
1.4 高血压判断标准
根据《中国高血压防治指南（2018年修订版）》[5]，高血压的判断标准包括：（1）研究对象自我报告医生诊断高血压；（2）血压测量收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg；（3）使用降压药物。
1.5 协变量定义
文化程度分为小学及以下、初中、高中及以上。现在吸烟指每天至少吸一支烟并持续半年以上。现在饮酒指每周至少饮酒一次并持续半年以上。体育锻炼指每周规律性锻炼，且每次至少进行20 min以上的锻炼并持续半年以上。高血压家族史指研究对象直系亲属患有高血压。估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）是根据慢性肾脏疾病流行病学协作公式[23]计算，用以评估肾功能，VeGFR=141×min(V血肌酐/k，1)α×max(V血肌酐/k，1)−1.209×0.993×V年龄×F。式中：min，最小值；max，最大值；k值为0.9（男）或0.7（女）；α值为−0.411（男）或−0.329（女）；VeGFR为肾小球滤过率；V血肌酐为血肌酐浓度；V年龄是年龄，F表示若为女性，需乘以系数1.018。采用男性腰围≥90.0 cm、女性腰围≥85.0 cm来定义中心性肥胖[24]。按照收缩压为120~139 mmHg和（或）舒张压为80~89 mmHg来定义高血压前期[5]。
1.6 统计学分析
正态分布的连续性变量以均数±标准差表示，采用t检验比较组间差异；偏态分布的连续性变量用中位数（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U检验比较组间差异；分类变量用例数（构成比）表示，采用卡方检验进行比较。由于双酚A呈正偏态分布，对其进行了以自然对数（ln）为底的转换。分别采用二元logistic回归模型和多元线性回归模型分析血清双酚A水平与高血压发病风险和血压变化的关联，将lnC双酚A以连续性变量和三分位分组的分类变量纳入上述模型，以最低三分位组为参照组。校正的协变量包括年龄、性别、文化程度、吸烟状况、饮酒状况、体育锻炼、高血压家族史、eGFR、腰围、基线高血压前期（logistic回归时校正）、使用降压药（线性回归时校正）。采用分层分析来探讨双酚A与潜在的混杂因素之间是否存在交互作用，将双酚A浓度三分位与对应的分层变量的乘积项纳入模型计算交互作用的P值。所有的统计分析均采用SPSS 26.0和R 4.2.2软件，双侧P<0.05认为有统计学意义。
2. 结果
2.1 研究人群基本特征
1080名研究对象的年龄为（62.03±7.45）岁，男性444人，占41.1%。随访后新发高血压477人（44.2%），其基线平均年龄、腰围、收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和空腹血糖均高于对照组（P<0.05），但高密度脂蛋白和eGFR低于对照组（P<0.05）；此外，两组在饮酒状况、高脂血症和高血压前期人数分布上存在统计学差异（P<0.05）。总人群中血清双酚A中位数浓度为3.15 μg·L−1，新发病例组基线双酚A水平高于对照组（P<0.05）。见表1。
表 1 研究对象基线时基本特征和血清双酚A浓度Table 1. Baseline characteristics and serum bisphenol A concentrations of the participants变量(Variable) 总人群
(Overall)
(n=1080)对照组
(Controls)
(n=603)新发病例组
(New cases)
(n=477)P 年龄/岁(Age/years)，$ \bar{x}\pm s$ 62.03±7.45 60.90±7.20 63.45±7.51 <0.001 性别(Gender)，n(%) 0.064 男性(Male) 444 (41.1) 233 (38.6) 211 (44.2) 女性(Female) 636 (58.9) 370 (61.4) 266 (55.8) 文化程度(Education)，n(%) 0.298 小学及以下(Primary school
and below)321 (29.7) 171 (28.4) 150 (31.4) 初中(Junior high school) 382 (35.4) 210 (34.8) 172 (36.1) 高中及以上(Senior high
school and above)377 (34.9) 222 (36.8) 155 (32.5) 吸烟状况(Smoking status)，n(%) 0.653 不吸烟/戒烟(Never/former) 865 (80.1) 480 (79.6) 385 (80.7) 现在吸烟(Current) 215 (19.9) 123 (20.4) 92 (19.3) 饮酒状况(Drinking status)，n(%) 0.029 不饮酒/戒酒(Never/former) 844 (78.1) 486 (80.6) 358 (75.1) 现在饮酒(Current) 236 (21.9) 117 (19.4) 119 (24.9) 体育锻炼(Physical exercise)，n(%) 0.347 否(No) 129 (11.9) 77 (12.8)） 52 (10.9) 是(Yes) 951 (88.1) 526 (87.2) 425 (89.1) 高脂血症(Hyperlipidemia)，n(%) 337 (31.2) 168 (27.9) 169 (35.4) 0.008 高血压家族史(Family hypertension history)，n(%) 121 (11.2) 74 (12.4) 47 (10.0) 0.223 高血压前期(Prehypertension)，n(%) 675 (62.5) 303 (50.2) 372 (78.0) <0.001 腰围(Waist circumference)/cm，$\bar{x}\pm s$ 80.46±8.76 79.11±8.56 82.17±8.70 <0.001 收缩压(Systolic blood pressure)/(mmHg)，$ \bar{x}\pm s$ 116.73±1.79 114.02±10.42 120.14±3.20 <0.001 舒张压(Diastolic blood pressure)/(mmHg)，$ \bar{x}\pm s $ 71.72±7.33 70.05±6.98 73.84±7.23 <0.001 总胆固醇(Total cholesterol)/(mmol·L−1)，$ \bar{x}\pm s $ 5.10±0.89 5.04±0.85 5.17±0.95 0.026 甘油三酯(Triglyceride)/(mmol·L−1)，$ \bar{x}\pm s $ 1.27±0.71 1.21±0.68 1.34±0.74 0.002 低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein)/(mmol·L−1)，$ \bar{x}\pm s$ 2.95±0.72 2.90±0.68 3.00±0.76 0.021 高密度脂蛋白(High-density lipoprotein)/(mmol·L−1)，$ \bar x $±s 1.47±0.43 1.50±0.46 1.43±0.37 0.016 空腹血糖(Fasting blood glucose)/(mmol·L−1)，$ \bar x $±s 5.64±0.61 5.57±0.62 5.73±0.59 <0.001 eGFR/[mL·(min·1.73 m2)−1]，$ \bar x $±s 86.80±11.87 87.95±11.62 85.35±12.04 <0.001 血清双酚A(Serum bisphenol A)/(μg·L−1)，M(P25，P75) 3.15 (1.30，5.35) 2.98 (1.11，5.24) 3.24 (1.54，5.60) 0.033 2.2 不同特征研究人群血清双酚A浓度分布
如表2所示，在总人群、对照组和新发病例组中，双酚A浓度在≥60岁组中高于＜60岁的人群，在男性中高于女性（P<0.05）；在总人群和对照组中，现在吸烟和eGFR<90 mL·(min·1.73 m2)−1的研究对象双酚A水平更高（P<0.05）；在总人群和新发病例组人群中，没有中心性肥胖的人群双酚A水平高于中心性肥胖人群（P<0.05）；仅在总人群中观察到现在饮酒人群双酚A水平高于不饮酒/戒酒人群（P<0.05）。
表 2 不同特征研究对象中血清双酚A水平的分布Table 2. Distribution of serum bisphenol A levels by characteristics of the participants单位（Unit）：μg·L−1 变量(Variable) 总人群(Overall) 对照组(Controls) 新发病
例组
(New cases)M(P25，P75) P M(P25，P75) P M(P25，P75) P 年龄/岁(Age/years) <0.001 0.004 0.024 <60 2.71
(0.85，4.81)2.49
(0.80，5.03)3.04
(1.20，4.75)≥60 3.40
(1.48，5.65)3.35
(1.31，5.36)3.66
(1.67，6.05)性别(Gender) <0.001 0.001 0.003 男性(Male) 3.76
(1.64，6.40)3.61
(1.34，5.87)3.88
(1.84，6.55)女性(Female) 2.90
(0.95，4.93)2.67
(0.93，5.01)3.08
(1.30，4.92)文化程度(Education) 0.262 0.297 0.601 小学及以下(Primary
school and below)3.21
(1.36，5.59)3.27
(1.31，5.34)3.15
(1.54，6.00)初中(Junior high school) 3.33
(1.42，5.35)3.25
(1.17，5.29)3.37
(1.76，5.56)高中及以上(Senior high
school and above)2.89
(1.12，5.25)2.51
(0.93，5.16)3.21
(1.36，5.47)吸烟状况(Smoking status) 0.012 0.008 0.398 不吸烟/戒烟
(Never/former)3.08
(1.17，5.18)2.83
(0.95，5.15)3.21
(1.56，5.43)现在吸烟(Current) 3.57
(1.63，6.38)3.81
(1.75，5.82)3.37
(1.48，6.70)饮酒状况(Drinking status) 0.008 0.069 0.086 不饮酒/戒酒
(Never/former)3.04
(1.20，5.17)2.83
(1.02，5.16)3.18
(1.47，5.24)现在饮酒(Current) 3.57
(1.63，6.34)3.55
(1.37，5.80)3.74
(1.72，6.42)体育锻炼(Physical exercise) 0.518 0.543 0.822 无(No) 2.99
(1.27，4.91)2.89
(1.17，4.73)3.17
(1.68，5.10)有(Yes) 3.18
(1.30，5.42)3.01
(1.08，5.29)3.31
(1.49，5.67)高脂血症(Hyperlipidemia) 0.597 0.524 0.817 否(No) 3.12
(1.26，5.33)2.98
(1.12，5.16)3.30
(1.49，5.67)是(Yes) 3.21
(1.36，5.44)3.06
(1.09，5.76)3.21
(1.62，5.19)高血压前期(Prehypertension) 0.782 0.508 0.453 否(No) 3.18
(1.39，5.32)3.01
(1.31，5.18)3.39
(1.70，5.76)是(Yes) 3.12
(1.17，5.37)2.88
(0.91，5.36)3.20
(1.49，5.46)中心性肥胖(Central obesity) 0.026 0.281 0.025 否(No) 3.22
(1.34，5.58)3.04
(1.22，5.35)3.44
(1.75，6.13)是(Yes) 2.83
(1.02，4.84)2.74
(0.93，4.80)3.06
(1.37，4.97)eGFR/[mL·(min·1.73 m2)−1] 0.002 0.014 0.119 <90 3.39
(1.37，5.77)3.35
(1.19，5.68)3.48
(1.63，6.07)≥90 2.89
(1.15，4.90)2.76
(0.99，4.71)3.12
(1.45，4.92)2.3 血清双酚A水平与高血压的关联
表3展示了血清双酚A水平与高血压发生风险之间的关联，模型2在校正年龄、性别、文化程度、吸烟、饮酒、体育锻炼、腰围、高血压家族史和eGFR后，双酚A浓度每增加一个对数单位，高血压发生风险的OR（95%CI）值为1.10（1.01~1.20），此外，相比第一分位组，第三分位组高血压的发生风险增加了36%（OR=1.36，95%CI：1.01~1.86）；模型3在模型2的基础上进一步校正基线高血压前期状态，关联依旧具有统计学意义。排除发生糖尿病的人群后进行敏感性分析得到了一致的结果，具体结果见补充材料表S1。
表 3 血双酚A水平与高血压发生风险的关联[OR(95%CI)]Table 3. Association between serum bisphenol A levels and the incident risk of hypertension [OR(95%CI)]模型(Model) 连续性变量模型
(Continuous variable model)三分类变量模型(Tertile categorical variable model) P趋势
(Ptrend)第一分位
(Low Tertile)第二分位
(Middle Tertile)第三分位
(High Tertile)模型1 (Model 1) 1.08 (0.99~1.18) 1.00 1.27 (0.94~1.71) 1.30 (0.96~1.76) 0.068 模型2 (Model 2) 1.10 (1.01~1.20)* 1.00 1.30 (0.96~1.76) 1.36 (1.01~1.86)* 0.038 模型3 (Model 3) 1.12 (1.02~1.22)* 1.00 1.39 (1.01~1.91)* 1.40 (1.02~1.93)* 0.025 [注] 双酚A的三分位组水平分别为<1.87、1.87~4.54、>4.54 μg·L−1，各组人数分别为142、164和171。模型1校正年龄和性别；模型2在模型1基础上进一步校正文化程度、吸烟状况、饮酒状况、体育锻炼、腰围、高血压家族史和eGFR；模型3在模型2基础上进一步校正基线高血压前期。血清双酚A浓度以自然对数转换（ln）后的值带入模型。*：P<0.05。[Note] The tertile levels of bisphenol A are <1.87, 1.87-4.54, and > 4.54 μg·L−1, and the sample sizes in each group were 142, 164, and 171, respectively. Model 1 is adjusted for age and gender; Model 2 is adjusted for education, smoking status, drinking status, physical exercise, waist circumference, family hypertension history, and eGFR based on Model 1; Model 3 is adjusted for prehypertension at baseline based on Model 2. Serum bisphenol A concentration is introduced to the model after natural logarithm conversion. *: P<0.05. 2.4 血清双酚A水平与血压变化值的关联
如图1所示，在调整年龄、性别、文化程度、吸烟、饮酒、体育锻炼、腰围、高血压家族史、eGFR和使用降压药等协变量之后，双酚A水平每增加一个对数单位，收缩压和舒张压的变化量分别增加1.88（95%CI：1.08~2.69） mmHg和1.14（95%CI：0.68~1.61） mmHg；同时，相较于第一分位组，第二分位与第三分位的收缩压变化量分别增加5.91（95%CI：3.06~8.76） mmHg和5.71（95%CI：2.82~8.59） mmHg，舒张压变化量分别增加3.09（95%CI：1.44~4.75） mmHg和2.89（95%CI：1.22~4.57） mmHg，所有P趋势<0.001。排除发生糖尿病的人群后进行敏感性分析得到了一致的结果，见补充材料图S1。
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图 1 血清双酚A水平与血压变化值的关联性Figure 1. Association of serum bisphenol A levels with changes in blood pressure2.5 血清双酚A水平与高血压关联的分层分析
血清双酚A水平与高血压关联的分层分析结果如表4所示，在女性、不吸烟/戒烟、不饮酒/戒酒、无高血压家族史、有体育锻炼和基线高血压前期的人群中发现血清双酚A水平与高血压存在正向关联（所有P趋势<0.05），但未发现分层变量与双酚A水平对高血压发生存在交互作用（所有P交互＞0.05）。
表 4 血清双酚A浓度与高血压发生风险的分层分析[OR(95%CI)]Table 4. Stratified analysis of serum bisphenol A concentration and the incident risk of hypertension [OR(95%CI)]变量(Variable) 病例/总人数
(Cases/Overall)连续变量模型(Continuous variable model) 三分类变量模型(Tertile categorical variable model) P趋势
(Ptrend)P交互
(Pinteraction）第一分位
(Low Tertile)第二分位
(Middle Tertile)第三分位
(High Tertile)年龄/岁(Age/years) 0.543 < 60 139/384 1.14 (0.98~1.32) 1.00 1.84 (1.06~3.22)* 1.37 (0.78~2.38) 0.151 ≥ 60 338/696 1.09 (0.97~1.22) 1.00 1.18 (0.80~1.74) 1.36 (0.92~2.00) 0.129 性别(Gender) 0.607 男性(Male) 211/444 1.09 (0.95~1.26) 1.00 1.08 (0.67~1.75) 1.43 (0.88~2.32) 0.158 女性(Female) 266/636 1.14 (1.01~1.28)* 1.00 1.52 (0.98~2.35) 1.61 (1.05~2.47)* 0.021 文化程度(Education) 0.648 小学及以下(Primary school and
below)150/321 0.98 (0.82~1.17) 1.00 1.06 (0.59~1.89) 1.34 (0.75~2.41) 0.373 初中(Junior high school) 172/382 1.27 (1.09~1.48)** 1.00 2.00 (1.15~3.48)* 1.49 (0.86~2.59) 0.068 高中及以上(Senior high school and
above)155/377 1.05 (0.93~1.20) 1.00 1.21 (0.77~1.89) 1.11 (0.70~1.75) 0.572 吸烟状况(Smoking status) 0.076 不吸烟/戒烟(Never/former) 385/865 1.15 (1.04~1.27)** 1.00 1.57 (1.09~2.26)* 1.63 (1.13~2.34)** 0.004 现在吸烟(Current) 92/215 1.00 (0.82~1.23) 1.00 0.96 (0.48~1.91) 1.07 (0.53~2.15) 0.879 饮酒状况(Drinking status) 0.344 不饮酒/戒酒(Never/former) 358/844 1.32 (1.02~1.25)* 1.00 1.37 (0.95~1.98) 1.59 (1.11~2.29)* 0.011 现在饮酒(Current) 119/236 1.10 (0.91~1.34) 1.00 1.21 (0.62~2.37) 1.25 (0.63~2.46) 0.496 体育锻炼(Physical exercise) 0.539 无(No) 52/129 1.29 (0.96~1.75) 1.00 2.18 (0.80~5.94) 1.73 (0.66~4.57) 0.217 有(Yes) 425/951 1.10 (0.99~1.21) 1.00 1.38 (0.98~1.93) 1.37 (0.98~1.93) 0.043 高血压家族史(Family hypertension history) 0.758 否(No) 430/959 1.12 (1.02~1.23)* 1.00 1.42 (1.01~1.99)* 1.38 (0.98~1.95) 0.036 是(Yes) 47/121 1.10 (0.82~1.47) 1.00 1.58 (0.56~4.46) 1.44 (0.51~4.07) 0.533 eGFR/[mL·(min·1.73 m2)−1] 0.901 <90 293/585 1.10 (0.98~1.24) 1.00 1.26 (0.83~1.93) 1.22 (0.80~1.87) 0.291 ≥90 185/495 1.14 (0.99~1.31) 1.00 1.50 (0.92~2.45) 1.43 (0.88~2.32) 0.217 高血压前期(Prehypertension) 0.513 否(No) 105/405 1.06 (0.89~1.26) 1.00 1.01 (0.56~1.83) 1.13 (0.63~2.02) 0.716 是(Yes) 372/675 1.15 (1.04~1.28)** 1.00 1.65 (1.13~2.42)** 1.48 (1.01~2.19)* 0.018 [注] 模型校正年龄、性别、文化程度、吸烟状况、饮酒状况、体育锻炼、高血压家族史、腰围、eGFR和基线高血压前期（分组因素不校正）。血清双酚A浓度以自然对数转换（ln）后的值带入模型，P趋势是将每组血清双酚A浓度的中位数（ln转化后）作为连续型变量纳入模型求得，P交互是将血清双酚A浓度三分位与对应的分层变量的乘积项纳入模型；**：P<0.01，*：P<0.05。[Note] The model is adjusted for age, gender, education, smoking status, drinking status, physical activity, family hypertension history, waist circumference, eGFR, and prehypertension (Grouping factor is not adjusted). Serum bisphenol A concentration is introduced to the model after natural logarithm conversion. The median serum bisphenol A concentration of each group (after ln transformation) is incorporated into the model as a continuous variable to obtain Ptrend. Tertiles of serum bisphenol A levels multiplied by the stratified variables are used to estimate Pinteraction. **: P< 0.01, *: P< 0.05. 3. 讨论
本研究前瞻性地探索了血清双酚A水平与高血压发生风险的关联性，研究发现血清双酚A水平与高血压发生风险呈正向关联，并观察到血清双酚A水平与血压改变量也存在正向关联。既往的流行病学研究发现双酚A暴露与高血压风险不一致。Bae等[25]在韩国老年人中发现尿液双酚A浓度与高血压呈正相关，在无高血压病史（n=258）的人群中具统计学意义（OR=2.35，95%CI：1.33~4.17）。此后该团队又进行了一项随机交叉试验以评估短期双酚A暴露导致的急性健康影响，相比饮用瓶装豆奶，饮用两瓶罐装豆奶2 h后尿液BPA浓度增加了约15倍，同时收缩压升高了4.5 mmHg（P=0.0187）[26]。一项利用NHANES 2011—2016数据研究双酚A与心血管代谢危险因素的分析结果显示，双酚A浓度最高四分位组的参与者较最低四分位组高血压患病率上升了21%，舒张压升高了2.08 mmHg[27]，与本研究结果一致。尽管消化道是人体暴露双酚A的主要途径，也有相关报道双酚A可通过胎盘屏障实现从母体向子代的转移，从而影响子代患心血管系统疾病的风险[28–29]。一项包含486对母子的纵向研究发现母亲妊娠中期较高的双酚A暴露与儿童的舒张压升高相关，而与儿童目前的双酚A水平无关[30]，最近的一项基于人类生命早期暴露组项目包含1301对母子的前瞻性队列研究也得到了类似的研究结果[31]。然而，Mouneimne等[32]在黎巴嫩501名成年人群研究发现，在调整所有混杂因素后，尿液双酚A水平与高血压并无具有统计学意义的关联。同样，一项基于荷兰生命基线队列随机选择的包含662名成人的子样本研究中，未发现双酚A水平与血压之间存在相关性[33]。几项在儿童中进行的相关研究也并未发现双酚A与血压之间具有统计学意义的关联[34–36]。这些不一致的研究结果可能是由于不同来源的人群和不同暴露水平。本研究中分层分析结果显示在女性中有更强的关联，提示可能存在潜在的性别差异，这和泰国的一项纳入不同年龄段共2588名参与者的横断面研究结果类似，其结果表明血清双酚A与女性高血压有正向关联而与男性高血压无关，并且这种关联性在绝经女性中更强，提示绝经女性可能比男性和绝经前女性对双酚A的影响更为敏感[37]。另外，本研究在吸烟、饮酒、无体育锻炼和有高血压家族史的人群中未发现血清双酚A水平与高血压发生风险有关，这可能与分层后该特征人群的样本量较小，降低了统计学效能有关。
双酚A和雌激素在化学结构上十分相似，被称为“异雌激素”，对雌激素受体α（estrogen receptor α, ERα）表现出刺激和抑制作用，而对雌激素受体β（estrogen receptor β, ERβ）仅表现出抑制作用[38]。雌激素受体广泛存在于心血管系统，在参与调节血管舒张、动脉粥样硬化以及脂质调节方面有重要作用[39]，动物实验表明发育过程中的雌鼠暴露于双酚A会导致子代主动脉ERα表达受到抑制，收缩压升高[40]。Klint等[41]研究双酚A对大鼠心脏功能标志物的影响，发现双酚A上调了血管紧张素I转换酶、血管内皮生长因子和内皮一氧化氮合酶相关基因的表达，它们是心血管细胞和组织中的雌激素反应基因。血管紧张素I转换酶与血管紧张素II的形成相关，后者会引起血管收缩，导致血压升高，并与心血管疾病的发展密切相关[42]。Gao等[43]报道双酚A能够抑制L型Ca2+通道和诱导兰尼碱受体与受磷蛋白磷酸化，促进肌浆网Ca 2+释放/再摄取，引起细胞内钙稳态紊乱，而细胞内钙离子浓度是调控血管平滑肌收缩或舒张的关键因素。氧化应激作为内皮功能障碍和动脉损伤的关键机制[44]，是活性氧的产生与抗氧化防御系统之间不平衡的结果[45]。Ezz等[46]在对双酚A的心脏毒性研究中发现，大鼠口服暴露双酚A后会引起心脏出现氧化应激状态，同时一氧化氮水平降低导致血管收缩和心脏供血减少。这表明，氧化应激的增加可能是双酚A对心血管系统产生潜在不利影响的原因之一。此外，双酚A已经被证明可以导致包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及microRNA基因异常表达在内的表观遗传改变[47]。Kim等[48]的研究发现双酚A暴露导致miR-30a-5p、miR-580-3p、miR-627-5p和miR-671-3p的减少以及miR-636和miR-1224-3p的增加与高血压相关，这些表观遗传生物标志物为阐明双酚A致高血压发生的机制提供了科学证据。然而目前的研究尚不能完全解释双酚A的复杂生物学效应，需要更多的研究来探索其潜在的作用机制。
本研究前瞻性地探讨了双酚A与高血压疾病的关联，相比于既往的横断面研究，更有力地论证了二者的关联，结果更加可靠。本研究也存在以下不足：首先我们的研究人群是来源于一项糖尿病巢式病例对照，可能存在人群选择偏倚，但我们排除糖尿病人群后进行敏感性分析，得到了一致的结果；其次，既往研究多检测尿液中双酚A水平，本研究检测血清双酚A水平反映机体内暴露水平，而双酚A半衰期较短，血清双酚A可能不能反映机体的长期暴露水平，但血液中主要为具有生物学活性的游离型双酚A[49]，且研究对象生活环境和生活方式相对稳定，血清双酚A可能代表双酚A的长期暴露水平，但仍需要在后续研究中重复测量，更准确地代表研究人群双酚A暴露水平；另外高血压是一种病因复杂的疾病，与多种环境因素相关，本研究未考虑其他污染物的效应，需要在进一步的研究中纳入更多的环境因素进行分析；最后，本研究人群为中老年人群，研究结果外推至其他年龄的人群需慎重。
综上所述，本研究表明双酚A与高血压发生存在正向关联，为双酚A的健康危害提供了流行病学证据。研究结论需要更多的研究来进行验证，同时，需要进一步的研究探究二者关联的潜在分子机制。
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图 1 血清双酚A水平与血压变化值的关联性
Figure 1. Association of serum bisphenol A levels with changes in blood pressure
表 1 研究对象基线时基本特征和血清双酚A浓度
Table 1 Baseline characteristics and serum bisphenol A concentrations of the participants
变量(Variable) 总人群
(Overall)
(n=1080)对照组
(Controls)
(n=603)新发病例组
(New cases)
(n=477)P 年龄/岁(Age/years)，$ \bar{x}\pm s$ 62.03±7.45 60.90±7.20 63.45±7.51 <0.001 性别(Gender)，n(%) 0.064 男性(Male) 444 (41.1) 233 (38.6) 211 (44.2) 女性(Female) 636 (58.9) 370 (61.4) 266 (55.8) 文化程度(Education)，n(%) 0.298 小学及以下(Primary school
and below)321 (29.7) 171 (28.4) 150 (31.4) 初中(Junior high school) 382 (35.4) 210 (34.8) 172 (36.1) 高中及以上(Senior high
school and above)377 (34.9) 222 (36.8) 155 (32.5) 吸烟状况(Smoking status)，n(%) 0.653 不吸烟/戒烟(Never/former) 865 (80.1) 480 (79.6) 385 (80.7) 现在吸烟(Current) 215 (19.9) 123 (20.4) 92 (19.3) 饮酒状况(Drinking status)，n(%) 0.029 不饮酒/戒酒(Never/former) 844 (78.1) 486 (80.6) 358 (75.1) 现在饮酒(Current) 236 (21.9) 117 (19.4) 119 (24.9) 体育锻炼(Physical exercise)，n(%) 0.347 否(No) 129 (11.9) 77 (12.8)） 52 (10.9) 是(Yes) 951 (88.1) 526 (87.2) 425 (89.1) 高脂血症(Hyperlipidemia)，n(%) 337 (31.2) 168 (27.9) 169 (35.4) 0.008 高血压家族史(Family hypertension history)，n(%) 121 (11.2) 74 (12.4) 47 (10.0) 0.223 高血压前期(Prehypertension)，n(%) 675 (62.5) 303 (50.2) 372 (78.0) <0.001 腰围(Waist circumference)/cm，$\bar{x}\pm s$ 80.46±8.76 79.11±8.56 82.17±8.70 <0.001 收缩压(Systolic blood pressure)/(mmHg)，$ \bar{x}\pm s$ 116.73±1.79 114.02±10.42 120.14±3.20 <0.001 舒张压(Diastolic blood pressure)/(mmHg)，$ \bar{x}\pm s $ 71.72±7.33 70.05±6.98 73.84±7.23 <0.001 总胆固醇(Total cholesterol)/(mmol·L−1)，$ \bar{x}\pm s $ 5.10±0.89 5.04±0.85 5.17±0.95 0.026 甘油三酯(Triglyceride)/(mmol·L−1)，$ \bar{x}\pm s $ 1.27±0.71 1.21±0.68 1.34±0.74 0.002 低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein)/(mmol·L−1)，$ \bar{x}\pm s$ 2.95±0.72 2.90±0.68 3.00±0.76 0.021 高密度脂蛋白(High-density lipoprotein)/(mmol·L−1)，$ \bar x $±s 1.47±0.43 1.50±0.46 1.43±0.37 0.016 空腹血糖(Fasting blood glucose)/(mmol·L−1)，$ \bar x $±s 5.64±0.61 5.57±0.62 5.73±0.59 <0.001 eGFR/[mL·(min·1.73 m2)−1]，$ \bar x $±s 86.80±11.87 87.95±11.62 85.35±12.04 <0.001 血清双酚A(Serum bisphenol A)/(μg·L−1)，M(P25，P75) 3.15 (1.30，5.35) 2.98 (1.11，5.24) 3.24 (1.54，5.60) 0.033 
下载: 导出CSV
表 2 不同特征研究对象中血清双酚A水平的分布
Table 2 Distribution of serum bisphenol A levels by characteristics of the participants
单位（Unit）：μg·L−1 变量(Variable) 总人群(Overall) 对照组(Controls) 新发病
例组
(New cases)M(P25，P75) P M(P25，P75) P M(P25，P75) P 年龄/岁(Age/years) <0.001 0.004 0.024 <60 2.71
(0.85，4.81)2.49
(0.80，5.03)3.04
(1.20，4.75)≥60 3.40
(1.48，5.65)3.35
(1.31，5.36)3.66
(1.67，6.05)性别(Gender) <0.001 0.001 0.003 男性(Male) 3.76
(1.64，6.40)3.61
(1.34，5.87)3.88
(1.84，6.55)女性(Female) 2.90
(0.95，4.93)2.67
(0.93，5.01)3.08
(1.30，4.92)文化程度(Education) 0.262 0.297 0.601 小学及以下(Primary
school and below)3.21
(1.36，5.59)3.27
(1.31，5.34)3.15
(1.54，6.00)初中(Junior high school) 3.33
(1.42，5.35)3.25
(1.17，5.29)3.37
(1.76，5.56)高中及以上(Senior high
school and above)2.89
(1.12，5.25)2.51
(0.93，5.16)3.21
(1.36，5.47)吸烟状况(Smoking status) 0.012 0.008 0.398 不吸烟/戒烟
(Never/former)3.08
(1.17，5.18)2.83
(0.95，5.15)3.21
(1.56，5.43)现在吸烟(Current) 3.57
(1.63，6.38)3.81
(1.75，5.82)3.37
(1.48，6.70)饮酒状况(Drinking status) 0.008 0.069 0.086 不饮酒/戒酒
(Never/former)3.04
(1.20，5.17)2.83
(1.02，5.16)3.18
(1.47，5.24)现在饮酒(Current) 3.57
(1.63，6.34)3.55
(1.37，5.80)3.74
(1.72，6.42)体育锻炼(Physical exercise) 0.518 0.543 0.822 无(No) 2.99
(1.27，4.91)2.89
(1.17，4.73)3.17
(1.68，5.10)有(Yes) 3.18
(1.30，5.42)3.01
(1.08，5.29)3.31
(1.49，5.67)高脂血症(Hyperlipidemia) 0.597 0.524 0.817 否(No) 3.12
(1.26，5.33)2.98
(1.12，5.16)3.30
(1.49，5.67)是(Yes) 3.21
(1.36，5.44)3.06
(1.09，5.76)3.21
(1.62，5.19)高血压前期(Prehypertension) 0.782 0.508 0.453 否(No) 3.18
(1.39，5.32)3.01
(1.31，5.18)3.39
(1.70，5.76)是(Yes) 3.12
(1.17，5.37)2.88
(0.91，5.36)3.20
(1.49，5.46)中心性肥胖(Central obesity) 0.026 0.281 0.025 否(No) 3.22
(1.34，5.58)3.04
(1.22，5.35)3.44
(1.75，6.13)是(Yes) 2.83
(1.02，4.84)2.74
(0.93，4.80)3.06
(1.37，4.97)eGFR/[mL·(min·1.73 m2)−1] 0.002 0.014 0.119 <90 3.39
(1.37，5.77)3.35
(1.19，5.68)3.48
(1.63，6.07)≥90 2.89
(1.15，4.90)2.76
(0.99，4.71)3.12
(1.45，4.92)
下载: 导出CSV
表 3 血双酚A水平与高血压发生风险的关联[OR(95%CI)]
Table 3 Association between serum bisphenol A levels and the incident risk of hypertension [OR(95%CI)]
模型(Model) 连续性变量模型
(Continuous variable model)三分类变量模型(Tertile categorical variable model) P趋势
(Ptrend)第一分位
(Low Tertile)第二分位
(Middle Tertile)第三分位
(High Tertile)模型1 (Model 1) 1.08 (0.99~1.18) 1.00 1.27 (0.94~1.71) 1.30 (0.96~1.76) 0.068 模型2 (Model 2) 1.10 (1.01~1.20)* 1.00 1.30 (0.96~1.76) 1.36 (1.01~1.86)* 0.038 模型3 (Model 3) 1.12 (1.02~1.22)* 1.00 1.39 (1.01~1.91)* 1.40 (1.02~1.93)* 0.025 [注] 双酚A的三分位组水平分别为<1.87、1.87~4.54、>4.54 μg·L−1，各组人数分别为142、164和171。模型1校正年龄和性别；模型2在模型1基础上进一步校正文化程度、吸烟状况、饮酒状况、体育锻炼、腰围、高血压家族史和eGFR；模型3在模型2基础上进一步校正基线高血压前期。血清双酚A浓度以自然对数转换（ln）后的值带入模型。*：P<0.05。[Note] The tertile levels of bisphenol A are <1.87, 1.87-4.54, and > 4.54 μg·L−1, and the sample sizes in each group were 142, 164, and 171, respectively. Model 1 is adjusted for age and gender; Model 2 is adjusted for education, smoking status, drinking status, physical exercise, waist circumference, family hypertension history, and eGFR based on Model 1; Model 3 is adjusted for prehypertension at baseline based on Model 2. Serum bisphenol A concentration is introduced to the model after natural logarithm conversion. *: P<0.05.
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表 4 血清双酚A浓度与高血压发生风险的分层分析[OR(95%CI)]
Table 4 Stratified analysis of serum bisphenol A concentration and the incident risk of hypertension [OR(95%CI)]
变量(Variable) 病例/总人数
(Cases/Overall)连续变量模型(Continuous variable model) 三分类变量模型(Tertile categorical variable model) P趋势
(Ptrend)P交互
(Pinteraction）第一分位
(Low Tertile)第二分位
(Middle Tertile)第三分位
(High Tertile)年龄/岁(Age/years) 0.543 < 60 139/384 1.14 (0.98~1.32) 1.00 1.84 (1.06~3.22)* 1.37 (0.78~2.38) 0.151 ≥ 60 338/696 1.09 (0.97~1.22) 1.00 1.18 (0.80~1.74) 1.36 (0.92~2.00) 0.129 性别(Gender) 0.607 男性(Male) 211/444 1.09 (0.95~1.26) 1.00 1.08 (0.67~1.75) 1.43 (0.88~2.32) 0.158 女性(Female) 266/636 1.14 (1.01~1.28)* 1.00 1.52 (0.98~2.35) 1.61 (1.05~2.47)* 0.021 文化程度(Education) 0.648 小学及以下(Primary school and
below)150/321 0.98 (0.82~1.17) 1.00 1.06 (0.59~1.89) 1.34 (0.75~2.41) 0.373 初中(Junior high school) 172/382 1.27 (1.09~1.48)** 1.00 2.00 (1.15~3.48)* 1.49 (0.86~2.59) 0.068 高中及以上(Senior high school and
above)155/377 1.05 (0.93~1.20) 1.00 1.21 (0.77~1.89) 1.11 (0.70~1.75) 0.572 吸烟状况(Smoking status) 0.076 不吸烟/戒烟(Never/former) 385/865 1.15 (1.04~1.27)** 1.00 1.57 (1.09~2.26)* 1.63 (1.13~2.34)** 0.004 现在吸烟(Current) 92/215 1.00 (0.82~1.23) 1.00 0.96 (0.48~1.91) 1.07 (0.53~2.15) 0.879 饮酒状况(Drinking status) 0.344 不饮酒/戒酒(Never/former) 358/844 1.32 (1.02~1.25)* 1.00 1.37 (0.95~1.98) 1.59 (1.11~2.29)* 0.011 现在饮酒(Current) 119/236 1.10 (0.91~1.34) 1.00 1.21 (0.62~2.37) 1.25 (0.63~2.46) 0.496 体育锻炼(Physical exercise) 0.539 无(No) 52/129 1.29 (0.96~1.75) 1.00 2.18 (0.80~5.94) 1.73 (0.66~4.57) 0.217 有(Yes) 425/951 1.10 (0.99~1.21) 1.00 1.38 (0.98~1.93) 1.37 (0.98~1.93) 0.043 高血压家族史(Family hypertension history) 0.758 否(No) 430/959 1.12 (1.02~1.23)* 1.00 1.42 (1.01~1.99)* 1.38 (0.98~1.95) 0.036 是(Yes) 47/121 1.10 (0.82~1.47) 1.00 1.58 (0.56~4.46) 1.44 (0.51~4.07) 0.533 eGFR/[mL·(min·1.73 m2)−1] 0.901 <90 293/585 1.10 (0.98~1.24) 1.00 1.26 (0.83~1.93) 1.22 (0.80~1.87) 0.291 ≥90 185/495 1.14 (0.99~1.31) 1.00 1.50 (0.92~2.45) 1.43 (0.88~2.32) 0.217 高血压前期(Prehypertension) 0.513 否(No) 105/405 1.06 (0.89~1.26) 1.00 1.01 (0.56~1.83) 1.13 (0.63~2.02) 0.716 是(Yes) 372/675 1.15 (1.04~1.28)** 1.00 1.65 (1.13~2.42)** 1.48 (1.01~2.19)* 0.018 [注] 模型校正年龄、性别、文化程度、吸烟状况、饮酒状况、体育锻炼、高血压家族史、腰围、eGFR和基线高血压前期（分组因素不校正）。血清双酚A浓度以自然对数转换（ln）后的值带入模型，P趋势是将每组血清双酚A浓度的中位数（ln转化后）作为连续型变量纳入模型求得，P交互是将血清双酚A浓度三分位与对应的分层变量的乘积项纳入模型；**：P<0.01，*：P<0.05。[Note] The model is adjusted for age, gender, education, smoking status, drinking status, physical activity, family hypertension history, waist circumference, eGFR, and prehypertension (Grouping factor is not adjusted). Serum bisphenol A concentration is introduced to the model after natural logarithm conversion. The median serum bisphenol A concentration of each group (after ln transformation) is incorporated into the model as a continuous variable to obtain Ptrend. Tertiles of serum bisphenol A levels multiplied by the stratified variables are used to estimate Pinteraction. **: P< 0.01, *: P< 0.05.
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