Intervention effect of sodium tanshinone IIA sulfonate on early-stage silicosis in rats
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摘要:[目的] 探讨丹参酮ⅡA磺酸钠对大鼠矽肺早期的治疗作用。
[方法] SPF级成年SD雄性大鼠96只随机分为正常对照组、药物对照组、动式染尘组及药物治疗组，每组分别在7、14、28、56 d等不同时间点处死大鼠，每组6只。动式染尘组给予动式吸入染尘；药物治疗组除每天给予动式染尘外，腹腔注射丹参酮ⅡA磺酸钠15 mg/（kg·d）；药物对照组给予等剂量丹参酮ⅡA磺酸钠；正常对照组不做处理。苏木素-伊红（HE）染色观察肺组织病变情况；利用淋巴管透明质酸受体1（LYVE-1）标记淋巴管，采用免疫组化法检测肺组织内淋巴管增生情况；采用试剂盒检测大鼠淋巴液内丙二醛（MDA）、酶联免疫吸附试验检测血清中层粘连蛋白（LN）的表达水平；Western blot检测大鼠肺组织内单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达。
[结果] HE染色结果显示，药物治疗组大鼠病变程度较动式染尘组有所减轻。与正常对照组相比，动式染尘组大鼠的淋巴液中MDA含量和LYVE-1标记的阳性淋巴管数量在染尘14 d时均达到高峰[（10.61±0.56）μg/L、4.50（4.00~5.00）]；动式染尘组大鼠肺组织中MCP-1和血清中LN的水平在56 d时分别为1.84±0.01、（456.73±10.01）μg/L。与处理56 d的动式染尘组相比，药物治疗组大鼠淋巴液中MDA[（5.69±0.90）μg/L]、肺组织中MCP-1（1.45±0.07）以及血清中LN[（427.43±13.89）μg/L]的表达有所降低。
[结论] 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液通过改善矽肺大鼠肺内淋巴微循环、氧化应激以及炎症反应延缓矽肺大鼠发病进程。
Abstract:[Objective] To assess the therapeutic effect of sodium tanshinone ⅡA sulfonate on early-stage silicosis in rats.
[Methods] Ninety-six adult male SD rats of SPF grade were randomly divided into normal control group, drug control group, dynamic dust exposure group, and drug treatment group, and sacrificed at designed time points (7 d, 14 d, 28 d, and 56 d), with six rats in each subgroup. The dust exposure group was given dynamic inhalation of silica dust; the drug treatment group received intraperitoneal injection of sodium tanshinone ⅡA sulfonate at 15 mg/(kg·d) in addition to dust exposure everyday; the drug control group was only given an equal dose of sodium tanshinone ⅡA sulfonate; the normal control group received neither dust exposure nor designed treatment. The pathological changes of lung tissues were observed by hematoxylin-eosin (HE) staining; lymphatic hyperplasia in lung tissues was detected by immunohistochemistry after lymphatic vessels being labeled with hyaluronic acid receptor 1 (LYVE-1); malondialdehyde (MDA) in rat lymph was assessed by biochemical kit; laminin (LN) in serum was evaluated by enzymelinked immunosorbent assay; and the expression of monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) in rat lung tissues was detected by Western blot.
[Results] The HE staining results showed that the pathological changes in the rats of the drug treatment group were relieved compared with those of the dynamic dust exposure group.Compared with the normal control group, the MDA content and LYVE-1 labeled positive lymphatic vessels in lymph of rats exposed to dynamic dust reached the peak at 14 d[(10.61±0.56)μg/L, 4.50 (4.00-5.00)]; the levels of MCP-1 in lung tissues and LN in serum of rats exposed to dynamic dust were 1.84±0.01 and (456.73±10.01)μg/L at 56 d. Compared with the dynamic dust exposure group at 56d, the levels of MDA in lymph[(5.69±0.90)μg/L], MCP-1 in lung tissues (1.45±0.07), and LN in serum[(427.43±13.89)μg/L] of the drug treatment group were decreased.
[Conclusion] Sodium tanshinone ⅡA sulfonate injection may delay the pathogenesis of silicosis in rats by improving the microcirculation of lung lymph, oxidative stress, and inflammatory reaction.
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Keywords:
- silicosis /
- lymph circulation /
- sodium tanshinone ⅡA sulfonate /
- oxidative stress /
- inflammation
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矽肺是以矽结节和间质纤维化为主要病理表现，危害从业者健康最为严重的一种尘肺病[1]，疾病早期主要以炎症、氧化应激改变为主。目前疾病的发病机制不明确，尚无有效的治疗方法。近年来有证据显示淋巴系统可能参与矽肺发病进程[2]。本课题组前期研究发现矽肺大鼠肺组织内存在大量淋巴管增生[3-4]，提示肺内淋巴系统可能在矽肺发病机制中具有重要作用。丹参酮是丹参酮ⅡA磺酸钠的主要成分，具有活血化瘀、抗炎、抗氧化的作用。本研究通过给予动式染尘大鼠丹参酮ⅡA磺酸钠腹腔注射，检测单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactc protein-1，MCP-1）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、层粘连蛋白（laminin，LN）等因子的表达，观察丹参酮ⅡA磺酸钠对矽肺发病早期影响。同时结合淋巴管透明质酸受体1（lymphatc vessel endothelial hyaluronan receptor-1，LYVE-1）标记的阳性淋巴管数量观察丹参酮ⅡA磺酸钠对矽肺大鼠肺淋巴循环的作用，为探讨矽肺病的防治提供策略。
1. 材料与方法
1.1 材料
SPF级成年雄性SD大鼠60只，体重200~300 g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，华北理工大学动物实验中心屏障实验室饲养；二氧化硅粉尘由河北省煤矿卫生与安全重点实验室提供，二氧化硅粉尘干燥后充分研磨，高压灭菌后备用；MCP-1抗体购自美国Abcam公司；MDA试剂盒购自中国南京建成生物工程研究所；LN试剂盒购自江苏科联生物技术有限公司；LYVE-1抗体购自美国Santa Cruz Biotechnology公司；GAPDH购自中国碧云天生物技术公司；丹参酮ⅡA磺酸钠购自上海上药第一生化药业有限公司。
1.2 实验动物分组及模型建立
大鼠随机分为正常对照组、药物对照组、动式染尘组及药物治疗组。正常对照组不做处理；动式染尘组采用HOPE-MED8050系列动式染毒控制装置（仓内质量浓度2000mg/m3），每天给予动式染尘3个小时[5]。药物治疗组除给予动式染尘外，另每天给予丹参酮ⅡA磺酸钠15 mg/（kg•d）腹腔注射；药物对照组只给予等量丹参酮ⅡA磺酸钠。每组分别在7、14、28、56 d处死大鼠进行检测，每个时间点6只。
1.3 样本的获取与预处理
10%水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠（0.3 mL/100 g），将大鼠固定在鼠板上，用手术剪沿大鼠颈部正中胸锁关节上2 cm至胸锁关节处剪开，用止血钳分离左侧胸锁乳突肌及胸骨舌骨肌，玻璃针分离胸导管，插入留置针，留置针另一端连接无硅EP管获取淋巴液。随后进行腹主动脉采血，离心后将血清分装在无硅EP管中。右下肺最大横径处用4%多聚甲醛溶液进行固定，用于制作石蜡切片，其余肺组织分装在无硅EP管中。所有样品保存于-80℃冰箱。
1.4 检测指标及方法
1.4.1 HE染色
将肺组织石蜡切片进行常规脱蜡、梯度乙醇处理，苏木素染5 min，稍水洗，分化液分化5 s，水化返蓝15 min，伊红染液染2 min，梯度乙醇速洗，二甲苯透明，封片。
1.4.2 Western blot法检测
肺组织冰上研磨匀浆后，离心提取蛋白，聚丙烯酰胺凝胶电泳检测大鼠肺组织中MCP-1的表达。
1.4.3 MDA和LN检测
严格按照试剂盒说明书进行操作，检测大鼠胸导管淋巴液中MDA的含量及血清中LN的含量。
1.4.4 免疫组化法检测肺部淋巴管增生情况
石蜡切片常规处理后，用pH=6.0的枸橼酸钠缓冲液抗原修复，3% H2O2阻断内源性过氧化物酶，山羊血清封闭后滴加LYVE-1一抗，4℃过夜后滴加二抗，DAB显色，苏木素染色30 s，随后进行脱水等常规处理，观察淋巴管增生情况。
1.5 统计学分析
以Excel 2007建数据库，SPSS 17.0统计软件进行分析，多组间的比较采用单因素方差分析（One-way ANOVA），两两比较采用LSD检验；数据均以（
x ±s）或（P25~P75）形式表示，检验水准α=0.05。2. 结果
2.1 病理学观察
HE染色结果（图 1）显示：动式染尘组与正常对照组相比，染尘后7 d可见轻度炎性细胞浸润；14 d和28 d可见肺泡壁逐渐增厚，由巨噬细胞和成纤维细胞构成的细胞性结节开始形成；56 d时纤维性结节形成。经丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗后，各时间点矽肺大鼠病变程度减轻。
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图 1不同处理组大鼠各时间点HE染色结果（×100）
[注] A1~A4分别为7、14、28、56 d的正常对照组；B1~B4分别为7、14、28、56 d的药物对照组；C1~C4分别为7、14、28、56 d的动式染尘组；D1~D4分别为7、14、28、56d的药物治疗组。2.2 肺组织中MCP-1的表达水平
对照组每个时间点的MCP-1表达差异无统计学意义，故选56d的结果作为对照。Western blot结果显示，MCP-1的含量在动式染尘组较正常对照组表达增加，且随着染尘时间的增加，MCP-1的含量递增。经丹参酮ⅡA磺酸钠治疗后，各时间点大鼠肺组织中MCP-1的含量表达较正常对照组有所增加，较动式染尘组有所降低，差异有统计学意义（均P < 0.05）。见图 2、表 1。
表 1大鼠肺组织MCP-1的表达（n=6，
x ±s）分组 7d 14d 28d 56d 正常对照组 0.50±0.04 0.49±0.09 0.51±0.02 0.52±0.37 药物对照组 0.43±0.02 0.41±0.15 0.44±0.75 0.45±0.23 动式染尘组 0.86±0.02a 1.41±0.01a 1.73±0.03a 1.84±0.01a 药物治疗组 0.77±0.03ab 1.10±0.11ab 1.37±0.15ab 1.45±0.07ab [注] a：与相应对照组比，P < 0.05；b：与相同时间点染尘组比，P < 0.05。 2.3 淋巴液中MDA的表达情况
由表 2可见，动式染尘组大鼠胸导管淋巴液中MDA的含量在染尘后14 d内持续增加，然后随着染尘时间的延长，MDA的含量逐渐下降。药物治疗组MDA含量的变化趋势与染尘组相似。
表 2大鼠淋巴液内MDA含量（n=6，μg/L，
x ±s）分组 7d 14d 28d 56d 正常对照组 3.70±0.31 3.69±0.35 3.72±0.33 3.66±0.45 药物对照组 3.70±0.31 3.74±0.41 3.70±0.39 3.68±0.44 动式染尘组 6.24±0.46a 10.61±0.56a 9.90±0.43a 7.70±0.24a 药物治疗组 5.05±0.53ab 7.91±0.65ab 7.38±0.74ab 5.69±0.90ab [注] a：与相应对照组比，P < 0.05；b：与相同时间点染尘组比，P < 0.05。 2.4 血清中LN的表达水平
染尘组大鼠与对照组比，血清中LN的水平升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。经药物治疗后，矽肺大鼠血清中LN的表达降低。见表 3。
表 3大鼠血清中LN的表达水平（n=6，μg/L，
x ±s）分组 7d 14d 28d 56d 正常对照组 323.57±13.35 323.83±13.28 324.55±13.16 322.55±13.49 药物对照组 323.49±13.37 321.57±13.22 4322.59±13.96 323.12±13.58 动式染尘组 454.96±17.75a 474.04±11.00a 493.16±16.68a 456.73±10.01a 药物治疗组 386.95±20.68ab 455.36±10.75ab 476.06±9.97ab 427.43±13.89ab [注] a：与相应对照组比，P < 0.05；b：与相同时间点染尘组比，P < 0.05。 2.5 肺部淋巴管增生情况
免疫组化结果显示，矽肺早期，大鼠肺淋巴管结构正常，肺间质淋巴管增生，动式染尘组和药物治疗组淋巴管增生情况较对照组明显，并在染尘14 d淋巴管增生情况达到峰值，随着染尘时间增加淋巴管增生情况逐渐下降，管腔逐渐萎缩，数目减少；经药物治疗后，不同程度地促进了动式染尘大鼠的淋巴管增生。见表 4、图 3。
表 4大鼠肺部淋巴管增生情况[n=6，M（P25~P75）]
分组 7d 14d 28d 56d 正常对照组 0.00（0.00~1.00） 0.00（0.00~1.00） 0.50（0.00~1.00） 0.00（0.00~1.00） 药物对照组 0.00（0.00~1.00） 0.50（0.00~1.00） 1.50（0.00~1.00） 0.00（0.00~1.00） 动式染尘组 3.00（2.00~3.00） 4.50（4.00~5.00） 4.00（3.00~4.00） 2.00（1.00~2.00） 药物治疗组 5.00（4.00~5.00） 6.00（6.00~7.00） 4.50（4.00~5.00） 2.00（1.00~2.00） ![]()
图 3不同处理组大鼠各时间点 LYVE-1 免疫组化结果（×100）
[注] A1~A4 分别为 7、14、28、56 d 的正常对照组；B1~B4分别为 7、14、28、56 d 的药物对照组；C1~C4 分别为 7、14、28、56 d 的动式 染尘组；D1~D4分别为 7、14、28、56d 的药物治疗组。3. 讨论
矽肺发病机制十分复杂，其中氧化应激、肺部炎症在矽肺发病过程中占有重要地位。近年来，淋巴循环在疾病发病中的作用越来越受到重视，包括肺部及其他部位的肿瘤转移和炎性心脏病等疾病[6-9]。本课题组前期研究发现肺内淋巴管的增生与矽肺大鼠体内硅元素的排出相关[10]。肺淋巴循环主要由淋巴管构成，最终汇入胸导管或右淋巴导管[11]。胸导管主要收集包括左胸、腹部等部位的淋巴液，占全身淋巴液的四分之三。因此，本实验采用在胸导管处获取淋巴液作为相关指标检测的观察窗口，可直接反映肺部淋巴循环。
在给予矽肺早期大鼠丹参酮ⅡA磺酸钠治疗后，可明显改善大鼠肺部炎症和氧化应激水平。但在染尘后期，作用降低，可能与吸尘早期抗氧化应激系统被激活有关。抗氧化应激系统在染尘早期发挥作用，从而降低了由氧化应激引起的进一步肺损伤[12]。LYVE-1是细胞外基质中主要的糖胺聚糖，可激活细胞内信号传导，促进淋巴管生成[13-14]，目前被广泛应用到淋巴管新生的研究中。研究发现丹参酮ⅡA具有改善淋巴微循环的作用[15]。本研究进一步探讨丹参酮ⅡA磺酸钠对肺纤维化疾病中的矽肺早期肺内淋巴管新生的作用。免疫组化结果显示，在对照组大鼠肺内未发现明显LYVE-1阳性表达，而染尘大鼠的淋巴管新生数量的平均水平在染尘14 d时达到高峰，表明在矽肺早期即出现了淋巴管增生，推测矽尘是淋巴管增生的触发因子。给予药物治疗后，可进一步促进染尘大鼠肺部淋巴管增生，这一作用主要表现在染尘早期，推测是由于染尘后期矽尘不断蓄积，使肺内淋巴管失去了代偿能力，证明丹参酮ⅡA磺酸钠可以促进矽肺早期大鼠肺部淋巴管增生，改善淋巴循环，这对后期矽肺大鼠体内二氧化硅粉尘的排出，延缓矽肺发病进程具有重要意义。在肾脏疾病研究中发现，淋巴管的生成不但参与了肾间质纤维化，且数量与纤维化呈正相关[16]。而染尘组与药物组大鼠血清中LN的表达趋势有所变化，推测染尘后期LN的表达降低是由于肺组织出现了异常修复机制[17]，引起组织重塑，启动上皮组织和血管内皮组织再生，使得肌成纤维细胞凋亡，从而降低致纤维化因子的表达。
综上所述，本实验用HOPE-MED8050系列动式染毒控制装置成功建立矽肺大鼠模型，给予矽肺大鼠丹参酮ⅡA磺酸钠治疗后，可以降低矽肺大鼠早期体内氧化应激水平，改善炎症反应，同时还可以促进矽肺大鼠肺内淋巴管新生，降低致纤维化因子的表达。提示丹参酮ⅡA磺酸钠对矽肺大鼠早期有较好的治疗作用，为延缓矽肺发病进程具有重要意义。但其具体作用机制还需进一步研究。
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图 1
不同处理组大鼠各时间点HE染色结果（×100）
[注] A1~A4分别为7、14、28、56 d的正常对照组；B1~B4分别为7、14、28、56 d的药物对照组；C1~C4分别为7、14、28、56 d的动式染尘组；D1~D4分别为7、14、28、56d的药物治疗组。
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图 3
不同处理组大鼠各时间点 LYVE-1 免疫组化结果（×100）
[注] A1~A4 分别为 7、14、28、56 d 的正常对照组；B1~B4分别为 7、14、28、56 d 的药物对照组；C1~C4 分别为 7、14、28、56 d 的动式 染尘组；D1~D4分别为 7、14、28、56d 的药物治疗组。
表 1
大鼠肺组织MCP-1的表达（n=6，
x ±s）分组 7d 14d 28d 56d 正常对照组 0.50±0.04 0.49±0.09 0.51±0.02 0.52±0.37 药物对照组 0.43±0.02 0.41±0.15 0.44±0.75 0.45±0.23 动式染尘组 0.86±0.02a 1.41±0.01a 1.73±0.03a 1.84±0.01a 药物治疗组 0.77±0.03ab 1.10±0.11ab 1.37±0.15ab 1.45±0.07ab [注] a：与相应对照组比，P < 0.05；b：与相同时间点染尘组比，P < 0.05。 
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表 2
大鼠淋巴液内MDA含量（n=6，μg/L，
x ±s）分组 7d 14d 28d 56d 正常对照组 3.70±0.31 3.69±0.35 3.72±0.33 3.66±0.45 药物对照组 3.70±0.31 3.74±0.41 3.70±0.39 3.68±0.44 动式染尘组 6.24±0.46a 10.61±0.56a 9.90±0.43a 7.70±0.24a 药物治疗组 5.05±0.53ab 7.91±0.65ab 7.38±0.74ab 5.69±0.90ab [注] a：与相应对照组比，P < 0.05；b：与相同时间点染尘组比，P < 0.05。
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表 3
大鼠血清中LN的表达水平（n=6，μg/L，
x ±s）分组 7d 14d 28d 56d 正常对照组 323.57±13.35 323.83±13.28 324.55±13.16 322.55±13.49 药物对照组 323.49±13.37 321.57±13.22 4322.59±13.96 323.12±13.58 动式染尘组 454.96±17.75a 474.04±11.00a 493.16±16.68a 456.73±10.01a 药物治疗组 386.95±20.68ab 455.36±10.75ab 476.06±9.97ab 427.43±13.89ab [注] a：与相应对照组比，P < 0.05；b：与相同时间点染尘组比，P < 0.05。
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表 4
大鼠肺部淋巴管增生情况[n=6，M（P25~P75）]
分组 7d 14d 28d 56d 正常对照组 0.00（0.00~1.00） 0.00（0.00~1.00） 0.50（0.00~1.00） 0.00（0.00~1.00） 药物对照组 0.00（0.00~1.00） 0.50（0.00~1.00） 1.50（0.00~1.00） 0.00（0.00~1.00） 动式染尘组 3.00（2.00~3.00） 4.50（4.00~5.00） 4.00（3.00~4.00） 2.00（1.00~2.00） 药物治疗组 5.00（4.00~5.00） 6.00（6.00~7.00） 4.50（4.00~5.00） 2.00（1.00~2.00）
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