Protective effects of taurine on learning and memory impairment after exposure to formaldehyde and benzene analogues in young rats
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摘要:背景
甲醛及苯系物作为常见的环境污染物，其神经毒性引起了人们的广泛关注。
目的探讨牛磺酸对甲醛及苯系物混合暴露所致幼年大鼠认知功能损伤的改善作用。
方法将24只4周龄的SD大鼠随机分为4组，每组6只，分别为对照组（洁净空气）、模型组（5 mg·m−3甲醛+5 mg·m−3苯+10 mg·m−3甲苯+10 mg·m−3二甲苯）、低剂量牛磺酸干预组（5 g·L−1牛磺酸+甲醛及苯系物混合物）和高剂量牛磺酸干预组（10 g·L−1牛磺酸+甲醛及苯系物混合物），经气溶胶口鼻式吸入暴露28 d。暴露染毒结束后，通过Morris水迷宫实验测定动物的学习记忆功能。行为测试结束后，将大鼠麻醉处死，取脑组织用于组织病理学及分子生物学检测。采用Tunel检测海马CA1区神经细胞凋亡率，采用Western blotting检测海马组织中凋亡相关蛋白半胱天冬酶3（caspase 3）、bax、bcl-2的表达量。
结果吸入染毒期间各组大鼠的生长发育均未受到显著影响。Morris水迷宫实验期间，在训练的第3天—第5天均发现牛磺酸干预组大鼠的逃避潜伏期与对照组无差异（
P >0.05），而模型组大鼠的逃避潜伏期明显高于对照组（P <0.05）；高剂量牛磺酸干预组大鼠穿越平台次数、目标象限停留时间均与对照组无差异（P >0.05），而模型组、低剂量牛磺酸干预组大鼠穿越平台次数、目标象限停留时间均明显低于对照组（P <0.05）。对照组、模型组、低剂量和高剂量牛磺酸干预组大鼠海马CA1区神经细胞凋亡率分别为5.11%、18.87%、9.39%、4.63%，模型组大鼠海马CA1区神经细胞凋亡率高于对照组、低剂量和高剂量牛磺酸干预组（P <0.05）。低剂量和高剂量牛磺酸干预组大鼠海马中caspase 3、bax、bcl-2蛋白表达量与对照组相比均无差异（P >0.05）；而模型组大鼠海马中caspase 3、bax蛋白表达量均高于对照组、低剂量和高剂量牛磺酸干预组（P <0.05），bcl-2蛋白表达量低于对照组（P <0.05）。结论甲醛及苯系物混合暴露会损害幼年大鼠的学习记忆能力，并增加海马CA1区神经细胞的凋亡；而牛磺酸可改善受损情况。
Abstract:BackgroundFormaldehyde and benzene homologues are common environmental pollutants, and their neurotoxicity has aroused widespread concern.
ObjectiveTo investigate the effect of taurine on cognitive impairment after exposure to formaldehyde and benzene analogues in young rats.
MethodsTwenty four-week old SD rats were randomly divided into four groups, with six rats in each group: control group (clean air), model group (5 mg·m−3 formaldehyde + 5 mg·m−3 benzene + 10 mg·m−3 toluene + 10 mg·m−3 xylene), low-dose taurine intervention group (5 g·L−1 taurine + mixture of formaldehyde and benzene analogues), and high-dose taurine intervention group (10 g·L−1 taurine + formaldehyde and mixture of benzene analogues), and the exposure was administered by oral and nasal aerosol inhalation for 28 d. At the end of exposure, the learning and memory ability of rats in each group was measured by Morris water maze test. After the behavioral test, the rats were anesthetized and neutralized, and the brain tissue was harvested for histopathological and molecular biological tests. The apoptosis rate of neurons in hippocampal CA1 area was detected by Tunel assay, and the expression levels of apoptosis-related proteins such as caspase 3, bax, and bcl-2 in hippocampal tissue were detected by Western blotting.
ResultsThe growth and development of rats in each group were good during inhalation. During the Morris water maze experiment, the escape latencies of rats in the taurine intervention groups were not different from that in the control group (
P >0.05) from day 3 to day 5 of training, while the escape latency of rats in the model group was significantly higher than that in the control group (P <0.05). The number of crossing platform and the target quadrant residence time in the high-dose taurine intervention group were not different from those in the control group (P >0.05), while the two variables in the model group and low-dose taurine intervention group were significantly lower than those in the control group (P <0.05). The apoptotic rates of neurons in the hippocampal CA1 area of rats in the control group, model group, and low-dose and high-dose taurine intervention groups were 5.11%, 18.87%, 9.39%, and 4.63%, respectively. The apoptotic rate in the model group was higher than those in the control group and low-dose and high-dose taurine intervention groups (P <0.05). The expression levels of caspase 3, bax, and bcl-2 in the hippocampus of rats in the low-dose and high-dose taurine intervention groups showed no difference compared with the control group (P >0.05). The expression levels of caspase 3 and bax in the model group were higher than those in the control group and low-dose or high-dose taurine intervention groups (P <0.05), and the expression levels of bcl-2 was lower (P <0.05).ConclusionThe mixed exposure to formaldehyde and benzene analogues can damage the learning and memory ability of young rats, and increase the apoptosis of neurons in hippocampal CA1 region. Taurine can reverse the damage induced by formaldehyde and benzene analogues.
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甲醛及苯系物是常见的室内污染物[1]，长期接触可诱发头痛、失眠、焦虑、认知缺陷、记忆力和注意力困难等神经毒性症状，其神经毒性已成为重要的公共卫生问题。目前认为，机体在长期低剂量接触甲醛及苯系物后，会出现记忆能力降低、反应速度减慢、感觉异常等认知能力下降的表现[2]，这种智力和认知能力损伤在儿童及青少年中尤为突出[3]。如何改善甲醛及苯系物引起的神经毒性和认知功能损伤亟待解决。在药物防治方面，神经兴奋药物与激素类药物如安非他命、地塞米松等对认知功能损伤具有一定保护作用，但其副作用较大，无法作为常规预防药物[4]。探索如何通过膳食途径有效减轻甲醛及苯系物对脑组织的损伤，对于改善儿童智力和认知能力具有重要意义。
牛磺酸在动物细胞内分布广泛且具有丰富的生物功能[5]，可以通过调节特定蛋白质参与神经系统的再生[6]，改善胎儿大脑发育[7]。本研究旨在评估牛磺酸在甲醛及苯系物混合暴露所致幼年大鼠学习记忆功能受损中的神经保护作用，并探索与牛磺酸改善行为障碍有关的潜在分子机制。
1. 对象与方法
1.1 实验动物
24只健康雄性SD大鼠，SPF级，4周龄，购自斯贝福（北京）生物技术有限公司，生产许可证：SCXK（京）2019-0010。动物饲养于屏障系统内（实验动物使用许可证号：SYXK（陕）2021-008），12 h明/暗交替。动物自由摄食、饮水。所有动物检疫合格后开始实验。该实验经本单位实验动物管理和使用委员会批准，批准号：IACUC202104。
1.2 动物造模
将24只动物随机分为4组，每组6只，分别为对照组、模型组、低剂量牛磺酸干预组（5 g·L−1牛磺酸+甲醛及苯系物混合物）和高剂量牛磺酸干预组（10 g·L−1牛磺酸+甲醛及苯系物混合物）。染毒装置为TSE吸入染毒系统（德国TSE），动物均使用动式吸入染毒暴露4周，每周5 d，每天4 h，对照组动物口鼻式吸入洁净空气，模型组、低剂量牛磺酸干预组和高剂量牛磺酸干预组动物口鼻式吸入混合液体气溶胶（5 mg·m−3甲醛+5 mg·m−3苯+10 mg·m−3甲苯+10 mg·m−3二甲苯），实验持续28 d。低、高剂量牛磺酸干预组动物饮水中分别给予5、10 g·L−1牛磺酸（食品级，江苏鑫瑞），从造模开始给予直至造模结束（牛磺酸剂量设置参考Wu等[8]的设计）。对照组与模型组正常饮水。
1.3 Morris水迷宫实验
吸入染毒结束后，对所有动物进行Morris水迷宫测试。实验方法参考研究[9]，实验周期为7 d。实验期间动物均放在行为学测试室喂养，使其适应实验环境。第1天，将动物自任意象限放入水池中游泳2 min。定位导航实验：共5 d（第2天—第6天），每天固定时间进行训练，记录动物爬上站台的时间（逃避潜伏期）；空间探索实验：第7天，撤去平台，将动物从第Ⅱ象限放入水池，记录动物在120 s内在目标象限（第Ⅳ象限）的停留时间和穿越平台位置的次数。
1.4 脑组织Tunel检测
Morris水迷宫实验结束后，将大鼠麻醉处死，解剖分离脑组织用于组织病理学及分子生物学检测。脑组织Tunel检测按照Tunel检测试剂盒（武汉赛维尔）的说明书步骤进行。将石蜡固定好的脑组织脱水、浸蜡、包埋、切片、脱蜡，经蛋白酶K通透，过氧化氢（H2O2）灭活组织内源的过氧化氢酶后，室温平衡10 min，末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）标记反应，37 ℃孵育1 h，霉亲和素标记的辣根过氧化物酶（SA-HRP）37 ℃孵育30 min，二氨基联苯胺（DAB）显色，苏木素染核，无水乙醇和二甲苯透明样品，中性树胶封片，光学显微镜镜下观察。每个样品随机数4个视野，按照公式计算凋亡率。凋亡率=[凋亡细胞数/(凋亡细胞数+正常细胞数)]×100%。
1.5 海马组织凋亡相关蛋白表达检测
分离大鼠海马组织，并准确称取20 mg，加入含蛋白酶抑制剂的裂解液200 µL进行组织破碎。4 ℃，12000 r·min−1（离心半径为8.27 cm）离心15 min，取上清液，用二喹啉甲酸（BCA）试剂盒进行蛋白定量。按照1∶4充分混合样品和5×上样缓冲液，100 ℃水浴煮沸5 min。使用15%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）分离蛋白酶半胱天冬酶3蛋白（caspase 3；美国CST，货号#9662）、促凋亡蛋白Bax（美国CST，货号#2772）、抑凋亡蛋白bcl-2（英国Abcam，货号ab194583）、内参蛋白β-tubulin（英国Abcam，货号ab118207），电转移至0.22 µm聚偏二氟乙烯（PVDF）膜上，放入5%脱脂牛奶中室温封闭2 h，一抗（抗体稀释比例均为1∶2000）4 ℃过夜孵育。次日Tris-HCl+Tween缓冲盐溶液（TBST）洗膜，SA-HRP标记的二抗（二抗稀释比例为1∶4000）室温孵育1 h，TBST洗膜后用增强型化学发光剂（ECL）显影。用蛋白凝胶成像系统拍照后，进行灰度分析。
1.6 统计分析
经检验，所有数据均服从正态分布，且方差齐。水迷宫实验数据采用重复测量的方差分析进行检验，其余数据采用单因素方差分析，两两比较采用最小显著差异（least significant difference, LSD）分析，检验水准α=0.05。
2. 结果
2.1 实验期间动物生长发育情况
实验期间各组动物的活动和饮食正常，无异常表现。图1结果显示：各组大鼠每周体重及饮水量差异均无统计学意义（P>0.05）。实验期间各组动物每天牛磺酸摄入量见表1。
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图 1 甲醛及苯系物混合暴露实验期间各组大鼠生长发育情况（n=6）A为实验期间各组大鼠每周饮水量；B为实验期间各组大鼠体重。Figure 1. Growth and development of rats in each group during the mixed exposure experiment of formaldehyde and benzene analogues (n=6)表 1 甲醛及苯系物混合暴露实验期间各组动物每天牛磺酸摄入量（$\bar x\pm s $ ，n=6）Table 1. Daily taurine intake of rats in each group during the mixed exposure experiment of formaldehyde and benzene analogues ($\bar x\pm s $ , n=6)单位：g·kg−1 组别 第1周 第2周 第3周 第4周 低剂量牛磺酸干预组 0.97±0.06 0.92±0.06 0.87±0.06 0.85±0.07 高剂量牛磺酸干预组 1.76±0.05 1.73±0.08 1.63±0.18 1.71±0.21 2.2 学习记忆功能变化
Morris水迷宫实验中逃避潜伏期数据结果显示：随训练时间延长，各组大鼠的逃避潜伏期有下降趋势（见表2）。测试第1天，各组大鼠的逃避潜伏期无明显差异（P>0.05）；第2天，高剂量牛磺酸干预组大鼠的逃避潜伏期明显低于对照组和模型组（P<0.05）；第3天，模型组大鼠的逃避潜伏期明显高于对照组（P<0.05），其余3组间无明显差异（P>0.05）；第4天，模型组大鼠的逃避潜伏期明显高于对照组、低剂量牛磺酸干预组、高剂量牛磺酸干预组（P<0.05），其余3组间无明显差异（P>0.05）；第5天，模型组大鼠的逃避潜伏期明显高于对照组（P<0.05），其余3组间无明显差异（P>0.05）。模型组、低剂量牛磺酸干预组大鼠穿越平台位置次数、在目标象限停留的时间均明显低于对照组（P<0.05），高剂量牛磺酸干预组和对照组大鼠穿越平台次数和目标象限停留时间之间均无明显差异（P>0.05）。
表 2 甲醛及苯系物混合暴露后各组实验动物Morris水迷宫实验结果（$ \bar x\pm s $ ，n=6）Table 2. Morris water maze test results of rats in each group after mixed exposure to formaldehyde and benzene analogues ($\bar x\pm s $ , n=6)组别 逃避潜伏期/s 穿越平台次数/次 目标象限停留时间/s 第1天 第2天 第3天 第4天 第5天 对照组 54.01±10.81 38.70±11.11 16.21±6.88 13.34±4.04 12.57±5.69 5.33±0.52 34.22±7.43 模型组 57.25±12.35 48.05±13.29 33.80±6.63a 41.04±18.65a 27.38±12.09a 3.33±1.37a 32.06±6.43a 低剂量牛磺酸干预组 56.47±6.46 36.75±9.75 24.80±16.53 20.08±9.77b 20.77±12.01 3.67±0.52a 29.27±5.43a 高剂量牛磺酸干预组 55.16±11.99 25.72±7.04ab 21.94±8.95 12.86±3.59b 18.39±4.65 4.67±0.52 32.51±3.23 [注] a：与对照组比较，P<0.05；b：与模型组比较，P<0.05。 2.3 海马神经元凋亡情况
Tunel染色显示：对照组和高剂量牛磺酸干预组大鼠海马CA1区细胞核大多呈蓝色，为凋亡阴性细胞；模型组、低剂量牛磺酸干预组大鼠海马CA1区细胞核大多呈棕黄色，为凋亡阳性细胞（图2A—D）。统计分析结果发现（图2E），对照组、模型组、低剂量和高剂量牛磺酸干预组大鼠海马CA1区神经细胞凋亡率分别为5.11%、18.87%、9.39%、4.63%。模型组大鼠海马CA1区神经细胞凋亡率高于对照组、低剂量和高剂量牛磺酸干预组（P<0.05），低剂量牛磺酸干预组大鼠海马CA1区神经细胞凋亡率高于对照组但低于模型组（P<0.05），高剂量牛磺酸干预组大鼠海马CA1区神经细胞凋亡率低于模型组、低剂量牛磺酸干预组（P<0.05）。
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图 2 甲醛及苯系物混合暴露后各组大鼠海马CA1区神经细胞凋亡情况（n=6）A、B、C、D分别为对照组、模型组、低剂量牛磺酸干预组、高剂量牛磺酸干预组大鼠海马CA1区Tunel染色结果图，红色箭头指示凋亡阳性细胞；E为各组大鼠海马CA1区神经细胞凋亡率。a：与对照组比较，P<0.05；b：与模型组比较，P<0.05；c：与低剂量牛磺酸干预组比较，P<0.05。Figure 2. Apoptosis of neurons in hippocampal CA1 area of rats in each group after mixed exposure to formaldehyde and benzene analogues (n=6)2.4 海马组织中凋亡相关蛋白表达变化
与对照组相比，低剂量和高剂量牛磺酸干预组大鼠海马中caspase 3、bax、bcl-2蛋白表达量均无统计学差异（P>0.05），模型组大鼠海马中caspase 3、bax蛋白表达量均升高（P<0.05），bcl-2蛋白表达降低（P<0.05）；且低剂量和高剂量牛磺酸干预组大鼠海马中caspase 3、bax蛋白表达量均低于模型组（P<0.05）。见图3。
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图 3 甲醛及苯系物混合暴露后大鼠海马组织中caspase 3、bax、bcl-2的蛋白表达量（n=6）A为凋亡相关蛋白电泳图；B、C、D分别为caspase 3、bax、bcl-2的灰度统计结果。a：与对照组比较，P<0.05；b：与模型组比较，P<0.05。Figure 3. Protein expression levels of caspase 3, bax, and bcl-2 in rat hippocampus after mixed exposure to formaldehyde and benzene analogues (n=6)3. 讨论
甲醛、苯、甲苯、二甲苯是室内污染物的主要成分，属于挥发性有机物（volatile organic compounds, VOCs），其中甲醛是最严重的污染物[10]。现代人群尤其是儿童多数时间都是在室内度过的[1]，儿童由于毒性动力学、吸收、代谢和排泄方面的差异以及代谢酶系统不成熟等因素，对环境污染物的脆弱性不同于成人[11]。已有研究表明，高剂量甲醛急性吸入暴露可诱发昆明小鼠的认知缺陷，对海马区域造成损伤，导致学习记忆障碍[12]。甲苯也是一种众所周知的神经毒素[13]，对青少年影响尤为严重。本实验以幼年大鼠为研究对象，采用甲醛及苯系物混合进行为期28 d的动态吸入染毒，研究其对幼年大鼠学习记忆功能的影响并探究牛磺酸的神经保护作用。
Wang等[14]发现急性或长期吸入多种VOCs后小鼠的逃避潜伏期增加，目标象限停留时间减少。本实验中，甲醛及苯系物混合暴露组大鼠的逃避潜伏期增加，穿越平台的次数、目标象限停留的时间显著减少，说明甲醛及苯系物混合暴露会损害大鼠的学习记忆功能，与前述研究结果相吻合。牛磺酸是一种广泛的细胞内β氨基酸，具有抗氧化和神经保护特性[15-16]。采用高剂量牛磺酸饮水干预后，模型组大鼠的学习记忆能力与对照组无明显差异，表明高剂量牛磺酸可以改善VOCs导致的神经毒性。
海马CA1区是学习和记忆活动的重要部位[17]，Yu等[18]研究发现，大鼠海马神经元凋亡会导致学习和记忆缺陷。本实验检测了海马CA1区神经细胞凋亡情况及海马组织中凋亡相关蛋白caspase 3、bax、bcl-2蛋白的表达水平，发现牛磺酸干预可减弱甲醛及苯系物混合暴露引起的海马CA1区神经细胞凋亡，抑制caspase 3和Bax的表达。以上结果表明，牛磺酸可抑制甲醛及苯系物混合暴露引起的海马神经细胞凋亡，发挥神经保护作用。
综上，本研究结果表明，甲醛及苯系物混合暴露会使幼年大鼠海马CA1区神经细胞凋亡增加，损害幼鼠的学习记忆功能，而牛磺酸可改善受损情况。推测牛磺酸可作为神经保护剂，改善儿童智力和认知功能。
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图 1 甲醛及苯系物混合暴露实验期间各组大鼠生长发育情况（n=6）
A为实验期间各组大鼠每周饮水量；B为实验期间各组大鼠体重。
Figure 1. Growth and development of rats in each group during the mixed exposure experiment of formaldehyde and benzene analogues (n=6)
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图 2 甲醛及苯系物混合暴露后各组大鼠海马CA1区神经细胞凋亡情况（n=6）
A、B、C、D分别为对照组、模型组、低剂量牛磺酸干预组、高剂量牛磺酸干预组大鼠海马CA1区Tunel染色结果图，红色箭头指示凋亡阳性细胞；E为各组大鼠海马CA1区神经细胞凋亡率。a：与对照组比较，P<0.05；b：与模型组比较，P<0.05；c：与低剂量牛磺酸干预组比较，P<0.05。
Figure 2. Apoptosis of neurons in hippocampal CA1 area of rats in each group after mixed exposure to formaldehyde and benzene analogues (n=6)
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图 3 甲醛及苯系物混合暴露后大鼠海马组织中caspase 3、bax、bcl-2的蛋白表达量（n=6）
A为凋亡相关蛋白电泳图；B、C、D分别为caspase 3、bax、bcl-2的灰度统计结果。a：与对照组比较，P<0.05；b：与模型组比较，P<0.05。
Figure 3. Protein expression levels of caspase 3, bax, and bcl-2 in rat hippocampus after mixed exposure to formaldehyde and benzene analogues (n=6)
表 1 甲醛及苯系物混合暴露实验期间各组动物每天牛磺酸摄入量（
$\bar x\pm s $ ，n=6）Table 1 Daily taurine intake of rats in each group during the mixed exposure experiment of formaldehyde and benzene analogues (
$\bar x\pm s $ , n=6)单位：g·kg−1 组别 第1周 第2周 第3周 第4周 低剂量牛磺酸干预组 0.97±0.06 0.92±0.06 0.87±0.06 0.85±0.07 高剂量牛磺酸干预组 1.76±0.05 1.73±0.08 1.63±0.18 1.71±0.21 
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表 2 甲醛及苯系物混合暴露后各组实验动物Morris水迷宫实验结果（
$ \bar x\pm s $ ，n=6）Table 2 Morris water maze test results of rats in each group after mixed exposure to formaldehyde and benzene analogues (
$\bar x\pm s $ , n=6)组别 逃避潜伏期/s 穿越平台次数/次 目标象限停留时间/s 第1天 第2天 第3天 第4天 第5天 对照组 54.01±10.81 38.70±11.11 16.21±6.88 13.34±4.04 12.57±5.69 5.33±0.52 34.22±7.43 模型组 57.25±12.35 48.05±13.29 33.80±6.63a 41.04±18.65a 27.38±12.09a 3.33±1.37a 32.06±6.43a 低剂量牛磺酸干预组 56.47±6.46 36.75±9.75 24.80±16.53 20.08±9.77b 20.77±12.01 3.67±0.52a 29.27±5.43a 高剂量牛磺酸干预组 55.16±11.99 25.72±7.04ab 21.94±8.95 12.86±3.59b 18.39±4.65 4.67±0.52 32.51±3.23 [注] a：与对照组比较，P<0.05；b：与模型组比较，P<0.05。
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百度学术
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