Recent research development on human health associated with organophosphorus flame retardants
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摘要:
有机磷阻燃剂（OPFRs）的污染和健康危害是一个全球关注的问题。本文回顾了近年来OPFRs在暴露评估和健康效应两方面的流行病学证据；概述和比较了全球范围内不同人群经呼吸道和胃肠道暴露于OPFRs的水平以及其在体内的负荷水平；归纳和总结了长期低水平的OPFRs暴露对儿童神经发育、成年人的生殖系统以及甲状腺功能等方面的潜在危害。目前流行病学研究发现中国人群的OPFRs暴露水平相对较低，但食用大米可能是我国人群暴露OPFRs的一个重要途径；以磷酸三（1-氯-2-丙基）酯和三（2-氯乙基）磷酸酯为主的OPFRs具有神经毒性和生殖毒性，同时可能影响成年人的甲状腺功能以及增加儿童气喘和湿疹的发生风险。最后，本文对OPFRs人群暴露和健康效应的未来研究重点提出了展望。
Abstract:Organophosphorus flame retardants (OPFRs) pollution and its impacts on human health are of global concern. The review briefly reviewed the current state-of-knowledge on exposure assessment and epidemiological evidence of OPFRs-related health effects. Specifically, this paper provided an overview and comparison of the levels of respiratory and gastrointestinal exposure to OPFRs and their body burden in different populations worldwide; summarized potential adverse effects of long-term low-level OPFRs exposure on children's neurodevelopment, adults' reproductive system, and thyroid function. Available epidemiological studies have revealed that the OPFRs exposure level of Chinese population is low, and rice consumption may be a potential source of exposure to OPFRs; OPFRs such as tris (1-chloro-2-propyl) phosphate (TCIPP) and tris (2-chloroethyl) phosphate (TCEP) have both neurotoxicity and reproductive toxicity, and possibly affect the thyroid function in adults and increase the risk of wheezing and eczema in children. Finally, the future research focus on population exposure and health effects of OPFRs was prospected.
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随着溴代阻燃剂（多溴二苯醚为主）作为持续性有机污染物在全球范围内被不同程度地禁止和限制使用[1]，有机磷阻燃剂（organophosphorus flame retardants, OPFRs）逐步替代了溴代阻燃剂在消防安全生产过程中的使用，同时在增塑剂和润滑剂的生产中得到了广泛应用[2]。在欧洲，OPFRs是每年产量最高的化学品（超过1000 t·年−1），而作为阻燃剂的消耗量仅次于氢氧化铝（约9万 t·年−1）[3]。中国是全球主要的OPFRs生产国之一，同时需求量也在逐年上升，2020年已升至15.45万t[4]。近年来中国电子废弃物回收产业发展迅速，电子电器的拆解破碎已经成为我国南方地区环境中OPFRs的另一个重要来源[5]。应用领域和规模的日益增长、环境多介质迁移以及全球贸易行为使得OPFRs污染逐渐成为一个全球性问题。
OPFRs通过直接添加而非化学键结合的方式加入产品中，故可能因挥发、浸出和/或磨损释放到环境中[6]。这使得OPFRs在环境中无处不在：OPFRs的生物累积性和持久性导致其在鱼类、家禽和大米等食物和饮用水中检出[7-11]；OPFRs在各类日常消费品（家具、纺织品、建筑材料以及电子产品等）中的广泛应用，使其普遍存在于室内环境中（特别是积尘）。因此，人体可能通过灰尘接触、空气吸入、皮肤接触以及食物摄入等途径暴露OPFRs。近年来有综述总结了OPFRs在环境、动物及人体内暴露的相关研究，包括环境水平、动力学、生物标志物以及毒性效应等，但是一般仅涉及1~2个方面，且主要为欧美地区[12-15]。
相较于西方国家，我国在产业结构、政策法规以及生活习惯等方面存在明显的地域特征，因此本文将侧重于中国人群的OPFRs暴露情况及受到关注的种类，综述近年来关于OPFRs的暴露评估以及人群健康效应的研究进展，并针对OPFRs的人群暴露和健康效应对未来研究重点进行展望。
1. 暴露评估
为了评估OPFRs对人群健康的风险，建立定量的剂量-反应关系是非常关键的（其中剂量在人群研究中一般表达为暴露水平）。通常有两种方法用于评估人群暴露水平：第一种是通过检测食物、空气、灰尘或水等环境样本中OPFRs的浓度并乘以暴露频率（例如日均摄入量或吸入量）来估计外暴露剂量；第二种方法是通过检测尿液、头发或乳汁等生物样本中OPFRs代谢物的浓度来估计体内负荷程度。
1.1 暴露途径
风险评估中一般基于OPFRs的呼吸道和胃肠道两种暴露途径来反映国家或地区层面一般人群的OPFRs暴露水平。
1.1.1 经呼吸道暴露
磷酸三苯酯(triphenylphosphate, TPhP)、磷酸三(2-丁氧基)乙酯(tris(2-butoxyethyl)phosphate, TBOEP）、三氯乙基磷酸酯（tris(2-chloroethyl)phosphate, TCEP）、磷酸三(1,3-二氯-2-丙基)酯（tris(1,3-dichloro-2-propyl)phosphate, TDCIPP）、磷酸三(2-氯丙基)酯（tris(2-chloropropyl)phosphate, TCIPP）和异丙基磷酸三芳基酯（isopropylated triaryl phosphate, ITP）是全球范围内室内空气和灰尘中最常检测到且浓度较高的OPFRs[16-19]。经室内灰尘暴露OPFRs时，一般假设吸入的OPFRs被100%吸收，然后根据不同人群的基本情况（年龄、工作时间、体力活动等）来确定灰尘中OPFRs水平对总暴露量的贡献程度，运用公式（1）计算得到估计每日摄入量（estimated daily intake, EDI）[20-21]。
$$ {{\sum }}_{\left({\rm{evdi}}\right)}=[\left({C}_{{\rm{H}}}{F}_{{\rm{H}}}\right)+\left({C}_{{\rm{O}}}{F}_{{\rm{O}}}\right)+\left({C}_{{\rm{E}}}{F}_{{\rm{E}}}\right)] {m}_{{\rm{IR}}}/{m}_{{\rm{BW}}} $$ (1) 其中：
${{\sum }}_{\left({\rm{evdi}}\right)}$ 为通过灰尘暴露OPFRs的总量（ng·kg−1·d−1，以每kg体重计，余同），$ {C}_{{\rm{H}}} $ 、$ {C}_{{\rm{O}}} $ 和$ {C}_{{\rm{E}}} $ 分别为家庭、工作场所和其他场所中灰尘的OPFRs质量分数（后简称为浓度）（ng·g−1），$ {F}_{{\rm{H}}} $ 、$ {F}_{{\rm{O}}} $ 和$ {F}_{{\rm{E}}} $ 分别为在该场所的暴露时长占一天中的比例，$ {m}_{{\rm{IR}}} $ 为日均灰尘暴露量（g·d−1），$ {m}_{{\rm{BW}}} $ 为体重（kg）。在风险评估中，一般将婴幼儿和学龄前儿童视作OPFRs呼吸道暴露的高危人群，因为相较于成年人，他们的手更可能频繁地接触嘴部，体重更轻，以及更长时间处于室内环境[18，22-23]。对儿童和成年人进行分组分析的研究中，儿童OPFRs呼吸道暴露量比成年人高10倍左右[19]。考虑到各个国家和地区在日常消费品的选择、室内灰尘清除的频率以及室内装潢材料的监管等方面的差异，不同研究结果具有较大的异质性。中国成年人和儿童的
$ \sum $ OPFRs呼吸道平均暴露水平分别是2.12和11.06 ng·kg−1·d-1[19]，与埃及接近（成年人：1.14 ng·kg−1·d−1；儿童：14.8 ng·kg−1·d−1）[16]，低于日本（成年人：14.1 ng·kg−1·d−1；儿童：61.7 ng·kg−1·d−1）[19]和美国（成年人：9.24 ng·kg−1·d−1；儿童：155 ng·kg−1·d−1）[24]。此外，中国人群暴露的OPFRs在构成种类上与其他国家同样存在明显差异，中国人群通过灰尘暴露的OPFRs主要是TCIPP和TCEP（合计约占60%）[19，25]，而日本和美国则主要是TBOEP（约占77%）[18，24]。OPFRs的参考剂量（$ \mathrm{r}\mathrm{e}\mathrm{f}\mathrm{e}\mathrm{r}\mathrm{e}\mathrm{n}\mathrm{c}\mathrm{e}\mathrm{ }\mathrm{d}\mathrm{o}\mathrm{s}\mathrm{e},RfD $ ）由相关研究中报道的慢性无可见有害作用水平（no observed adverse effect level, NOAEL）或无可见作用水平（no observed effect level, NOEL）除以安全系数10000得到，其中不同种类的OPFRs在相应研究中对于效应指标的选择存在特异性（例如TCEP为肝脏和肾脏的重量）[26]。Van den Eede等[26]根据保守原则（假设婴幼儿和无业人员的OPFRs暴露全部来源于灰尘吸入，而有工作的人群设定为66.7%）结合相关的研究数据计算得到一般人群经呼吸道暴露$ \sum $ OPFRs的$ RfD $ 为22.6 μg·kg−1·d−1。尽管OPFRs在空气中被检出，但质量浓度（后简称为浓度）较低（13~20300 pg·m−3）[1]，因而相较于灰尘，其对呼吸道暴露的贡献常被忽略不计。1.1.2 经胃肠道暴露
近年来有研究通过计算OPFRs胃肠道的暴露量来评估其对人类健康可能造成的风险，但是报道的研究结果仍然较少。考虑到食物链的生物富集和放大作用，全球范围内的调查发现部分地区鱼类体内的OPFRs质量分数可高达15000 ng·g−1[23]。国外通常把鱼类作为成年人OPFRs经胃肠道暴露的主要来源，特别是对于沿海地区或者鱼类摄入较多的人群。Sundkvist等[27]根据鱼类一周推荐摄入量（375 g）计算得到成年人平均OPFRs胃肠道暴露量为20 ng·kg−1·d−1，分析了瑞典的湖泊和沿海地区中不同吸收途径对OPFRs总暴露量的贡献程度，发现通过食用鱼类暴露OPFRs的贡献程度不如吸入室内灰尘[27]。Cequier等[28]得出同样的结论，家庭环境中吸入相较于日常饮食是更为重要的OPFRs暴露途径。不过仍然需要更多的生物监测研究来进一步讨论不同的OPFRs吸收途径对人群暴露的贡献程度。
OPFRs在饮用水和食品包装袋中检出，提示饮水和包装材料的使用可能会增加OPFRs的暴露风险[8,29-30]，但与膳食暴露相比处于较低的水平（成年人平均暴露水平为1.81 ng·kg−1·d−1）[31]。母乳是婴幼儿（<6月龄）OPFRs暴露的重要来源[32-33]。Sundkvist等[27]假设婴幼儿每日摄入1 L母乳并计算得到暴露水平为0.67 μg·kg−1·d−1。Kim等[34]检测了来自日本、菲律宾和越南共89份母乳样本中10种OPFRs的浓度，发现其中TCEP和TPhP的占比超过60%，而浓度较高的TBOEP和TDCIPP平均暴露水平分别为1380 ng·kg−1·d−1和980 ng·kg−1·d−1（按照5 kg重婴幼儿每日摄入700 g母乳计算）。
在中国，经胃肠道暴露于OPFRs可能存在更高的健康风险。Ding等[35]计算得到中国东部地区的成年人平均OPFRs膳食暴露量为55 ng·kg−1·d−1；Li等[19]调查了天津成年男性的日常饮食情况，发现平均OPFRs膳食暴露量为539 ng·kg−1·d−1，其中包括大米312.08 ng·kg−1·d−1、蔬菜115.40 ng·kg−1·d−1、水果35.57 ng·kg−1·d−1、饮料29.11 ng·kg−1·d−1、肉类9.16 ng·kg−1·d−1、谷物7.19 ng·kg−1·d−1以及乳制品0.49 ng·kg−1·d−1。以大米为主食可能是我国膳食OPFRs暴露水平高于灰尘暴露水平的一个重要因素，但仍然需要更多的研究来精确地估计暴露量。
1.2 生物标志物
考虑到外暴露估计中存在较高的不确定性，为了评估OPFRs对健康的影响，通常在建立剂量-反应关系时将体内OPFRs代谢物的水平作为暴露生物标志物。经呼吸道、胃肠道以及皮肤等途径进入体内后，OPFRs可以通过Ι相和ΙΙ相的生物转化被代谢为更加亲水且易清除的代谢产物，包括O-脱烷基化、羟基化和氧化脱卤3种方式[36]。OPFRs的二酯类和单酯类是多数OPFRs的主要代谢物，包括TPhP的代谢物磷酸二苯酯(diphenyl phosphate, DPhP）、TCEP的代谢物磷酸二-2-氯乙酯（bis-2-chloroethyl phosphate, BCEP）、TDCIPP的代谢物双(1,3-二氯-2-丙基)磷酸酯（bis(1,3-dichloro-2-propyl)phosphate, BDCIPP）、TCIPP的代谢物双(1-氯-2-丙基)磷酸酯（bis(1-chloro-2-propyl)phosphate, BCIPP）以及ITP的代谢物异丙苯基苯基磷酸酯（isopropyl-phenyl phenyl phosphate, ip-PPP），其在人体内的分布情况能够提供有关OPFRs药代动力学方面的有价值信息[37]。一般而言，相较于多溴联苯醚，OPFRs具有更短的半衰期，所以在生物体内的蓄积潜力较低[38]。尿液、粪便以及呼出的气体是OPFRs代谢物的主要清除途径[39]，而目前的研究一般采用尿液中的二酯类和单酯类作为评估OPFRs内暴露的生物标志物，同时可以运用公式（2）将尿液中的代谢物水平转化为OPFRs的EDI[38，40]。
$$ {m}_{{\rm{EDI}}}=({C}_{{\rm{urine}}}\times {V}_{{\rm{excr}}}/{F}_{{\rm{UE}}})\times ({M}_{{\rm{p}}}/{M}_{{\rm{m}}}) $$ (2) 其中：
$ m_{{\rm{EDI}}} $ 为单个OPFRs的估计每日暴露量（ng·kg−1·d−1），$ {C}_{{\rm{urine}}} $ 为单个OPFRs代谢物的平均尿液浓度（μg·L−1），$ {V}_{{\rm{excr}}} $ 为每日排出尿液的体积（mL·kg−1·d−1），$ {F}_{{\rm{UE}}} $ 为尿液中代谢物相对于其原形的摩尔分数占比，$ {M}_{{\rm{p}}} $ 和$ {M}_{{\rm{m}}} $ 分别是OPFRs及其代谢物的摩尔质量（g·mol−1）。采用全身定量放射性自显影技术或者全身放射性自显影技术可以更好地识别OPFRs内暴露特征以及其代谢物的体内分布情况[41]。目前有关OPFRs的代谢研究仅限于动物实验和体外试验，并且除尿液中二酯类和单酯类外其他有关体内OPFRs Ι相和ΙΙ相代谢物（即羟基化代谢物、葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物）的研究资料和数据仍然十分缺乏。
先前已经有很多研究对不同人群的尿液OPFRs代谢物进行了定量分析，中位浓度一般在ng·mL−1的范围内[42-45]。广州和深圳是中国OPFRs暴露水平较高的地区，6~14岁儿童尿液中主要涉及的OPFRs为BCEP、BCIPP和DPhP，其代谢物中位浓度分别是1.04、0.15和0.28 μg·L−1，并且不存在性别差异[46]。此外，该研究运用公式（2）估计单个OPFRs的每日暴露量时发现儿童的TCEP暴露水平较高[46]，这与其他研究中灰尘OPFRs的检测结果相一致（TCEP占比较高）[19]。
Xu等[44]采用线性混合模型分析了灰尘样本中和晨尿中OPFRs代谢物浓度之间的相关性，发现不同OPFRs内外暴露关联的
$ {R}^{2} $ 均小于0.5（$ {R}^{2} $ ：0.06~0.21，$ P $ <0.02）。同时，有研究分析发现OPFRs的内外暴露关联具有一定的化学结构特异性，而且这种关联在不同人群中也存在差异[47]。相较于灰尘，采用腕带能够更好地预测OPFRs（特别是TDCIPP）的内暴露水平[47]。因此，需要进一步提升外暴露评估准确性，从而更加有效地识别和管理高风险人群。综上所述，尽管我国人群的OPFRs暴露相较于国外仍处于较低的水平，但是经胃肠道的暴露途径需要得到重视。考虑到社会和经济因素，通常选择估计外暴露量的方法来评估人群的OPFRs暴露水平，但这种方式存在较大的不确定性。
2. 健康效应
OPFRs的神经和生殖毒性以及增加湿疹、哮喘和肿瘤的风险是近年来流行病学研究的重点，见补充材料表S1。OPFRs可以通过胎盘屏障和血脑屏障[48]，所以妊娠期是OPFRs暴露的敏感窗口期。过去十年中，许多研究报告了产前低水平的OPFRs暴露会对儿童的健康造成不良影响，包括早产、低出生体重和儿童生长发育迟缓[49-51]。此外，宫内发育不良对儿童神经发育有不利影响，并且会增加成年后慢性疾病的患病风险[52]。OPFRs暴露对成年人健康的直接影响则主要在激素生成、生育能力和肿瘤等方面。
2.1 神经发育
目前关于神经发育结局研究主要涉及的OPFRs是TDCIPP（代谢物BDCIPP）、TPhP（代谢物DPhP）、TCEP（代谢物BCEP）和ITP（代谢物ip-PPP）。由于美国20世纪70年代起广泛使用FM
$ 550\circledR $ （一种常用的阻燃剂，同时含有溴和有机磷成分）近36年（1977—2013），21世纪研究者通过在加利福尼亚州、北卡罗来纳州和俄亥俄州所建立的萨利纳斯母亲和儿童健康评估中心（the Center for the Health Assessment of Mothers and Children of Salinas, CHAMACOS）出生队列（1999—2000），怀孕、感染和营养研究的第三阶段（the third phase of the Pregnancy, Infection, and Nutrition Study, PIN3）孕产队列（2001—2002），环境的健康结果和措施（the Health Outcomes and Measures of the Environment, HOME）出生队列（2003—2006）分析了产前OPFRs暴露水平与生命早期神经发育的关联性。CHAMACOS出生队列采用韦氏儿童智力量表第4版评估儿童7岁时的神经发育情况，发现母亲孕期尿液中$\sum$ OPFRs浓度和DPhP浓度的增高均与儿童智力的降低存在相关性（$\sum$ OPFRs暴露水平每增加10倍，量表得分减少3.8分，95%CI：−8.2~0.5，$ P $ <0.1；DPhP暴露水平每增加10倍，量表得分减少2.9分，95%CI：−6.3~0.5，$ P $ <0.1），特别是工作记忆功能区（$\sum$ OPFRs暴露水平每增加10倍，量表得分减少4.6分，95%CI：−8.9~−0.3，$ P $ <0.05；DPhP暴露水平每增加10倍，量表得分减少3.9分，95%CI：−7.3~−0.5，$ P $ <0.05）[53]。该队列同时采用儿童行为评估系统量表第二版评价儿童的行为和自我认知情况，发现母亲孕期TDCIPP暴露可能会增加后代注意力问题发生的风险（β=1.1，95%CI：−0.1~2.3，$ P $ <0.1），但未发现与儿童患注意力缺陷多动症之间存在具有统计学意义的关联性[53]。在母亲填写的问卷中，发现母亲孕期尿液中ip-PPP浓度与后代注意力缺陷多动症得分之间呈正相关性（β=2.4，95%CI：0.1~4.7），但二者关联在教师填写的问卷中未发现[53]。PIN3孕产队列采用麦克阿瑟沟通发展量表和马伦早期学习发展评量表评估2~3岁儿童的发育进展，发现母亲孕期尿液中ip-PPP浓度与36月龄儿童的认知水平之间存在一定的负相关，特别是精细动作的认知得分（β=−0.38，95%CI：−5.26~−0.91）[54]。HOME出生队列采用韦氏儿童智力量表第4版评估8岁儿童的认知水平，调整了母亲的人种、收入、体重指数、智商（intelligence quotient, IQ）后仍然发现母亲孕期尿液中BCEP浓度与儿童的IQ得分之间存在一定的正相关（暴露水平每增加$ ln $ 单位，IQ增加0.81分，$ 95{\text{%}}CI $ ：0.00~1.61），其他OPFRs与各项IQ分数之间未发现相关性[55]。武汉的一项孕产队列（n=184）通过检测母亲在孕早、晚期尿液中OPFRs浓度和采用贝莉婴幼儿发展量表评估儿童2岁时神经发育进展，发现尿液BDCIPP浓度平均每增加2倍会导致PDI和MDI得分分别降低3.50（95%CI：−5.86~−1.14）分和5.75（95%CI：−8.94~−2.55）分，而相对应的氯化烷基类OPFRs的平均浓度与PDI得分（β=−3.24，95%CI：−5.95~−0.53）和MDI得分（β=−5.86，95%CI：−9.52~−2.20）同样呈负相关[51]。此外，研究发现产前TDCIPP和$\sum$ OPFRs暴露与神经发育进展之间的关联存在性别差异，该关联仅在男童中发现（PDI得分，β=−3.96，95%CI：−7.32~−0.60；MDI得分，β=−9.37，95%CI：−13.74~−4.99）[51]。2.2 甲状腺功能
目前关于甲状腺功能的研究主要涉及的OPFRs是TDCIPP（代谢物BDCIPP）、TPhP（代谢物DPhP）以及TCEP（代谢物BCEP）。一项美国的现况研究采用方便抽样招募了51名成年人（26名男性和25名女性）并依次在2010年的1、6、12月份收集血液和尿液样本，检测分析后发现尿液中DPhP浓度与血清总甲状腺素水平的上升存在关联性（β=0.43 μg·dL−1，95%CI：0.15~0.72），且在女性中上升程度更高（β=0.91 μg·dL−1，95%CI：0.47~1.36）[56]。此外还发现被观察者体内DPhP浓度变异度较高（组内相关系数范围：0.13~0.39；kappa值范围：0.16~0.39）[56]。一项美国的病例对照研究（病例组和对照组各70例）发现，通过室内灰尘暴露于OPFRs（主要是TCEP）可能会增加女性罹患乳突性甲状腺癌的风险及其恶性程度[OR（95%CI）为2.42（1.10~5.33）][57]。但在另外一项病例对照研究（病例组和对组照各100例）中未发现女性暴露于OPFRs与罹患乳突性甲状腺癌之间存在关联[58]。值得注意的是，OPFRs暴露对甲状腺功能的影响可能在生命早期就已经发生。一项武汉的出生队列发现，产前DPhP和TBOEP暴露可能导致新生儿促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）水平的增加，并且这种关联性在女婴中更加显著[59]。另一项美国的队列研究发现，孕妇尿液中BDCIPP浓度的增加分别与孕妇和新生儿的血清三碘甲状腺原氨酸（T3）水平与甲状腺素（T4）水平的减少以及血清TSH水平的增加具有相关性，且不存在新生儿的性别差异[60]。
2.3 生殖系统
目前关于影响生育能力的研究所涉及的OPFRs主要是TDCIPP（代谢物BDCIPP）、TPhP（代谢物DPhP）以及ITP（代谢物ip-PPP）。尽管已经有大量的动物实验和体外试验证实了暴露OPFRs会损害内分泌系统以及导致宫内发育不良，但是关于OPFRs暴露与生育能力以及妊娠结局的流行病学研究仍然十分少，且主要在接受体外受精联合胚胎移植技术（in vitro fertilization, IVF）的人群中开展。一项美国的队列研究（2005—2015）纳入了211名接受IVF的女性，在体外受精期间收集尿液样本并观察相应的IVF结局，发现DPhP浓度与成功受精的概率（受精后17~20 h存在具有两个原核的受精卵母细胞）、囊胚着床成功（取卵约17 d后血清人绒毛膜促性腺激素浓度>6 mIU·mL−1）、临床妊娠（约6孕周时通过B超确认存在宫内妊娠）和活产（妊娠不低于24周的新生儿）之间均存在负相关[61]。此外，该队列纳入201对接受IVF的夫妇，发现男性尿液BDCIPP浓度的上升会降低成功受精的概率约8%（95%CI：0.01~0.12；P趋势=0.06），但未发现尿液中其他OPFRs代谢物浓度与IVF结局之间的关联[61]。PIN孕产队列（2001—2006）分析了349对母亲和孩子，发现母亲孕期尿液BDCIPP和ip-PPP浓度的上升与女婴早产风险的增加存在关联性，但是这种关联在男婴中呈现相反的方向[62]。产前TPhP暴露分组中发现，暴露水平最高组的男婴相较于最低组约晚5天出生[62]。
2.4 其他健康结局
OPFRs除了对神经发育、甲状腺功能以及生育能力具有毒作用外，还可能造成呼吸系统损害、免疫损伤、皮肤疾病以及性激素水平改变等，见补充材料表S1。一项日本的现况研究（296名儿童）发现室内灰尘样本中的TDCIPP浓度与7岁儿童哮喘发生风险的上升存在相关性[OR（95%CI）为1.22（1.00~1.48）[63]，但是另一项瑞士的病例对照研究（病例组和对照组各110例）未发现其与4~8岁儿童哮喘的发生风险存在关联[64]。另一项日本的现况研究发现128名6~12岁儿童尿液中BCIPP（TDCIPP的代谢物）浓度与鼻结膜炎患病风险之间呈正相关：第4分位数 vs. 第1分位数，OR（95%CI）为5.01（1.53~6.5)，同时发现室内灰尘样本中磷酸三丁基酯浓度的上升可能会增加过敏性鼻炎的发生风险[65]。此外，该研究还发现室内灰尘样本中TDCIPP浓度和儿童尿液中的TBOEP浓度均与儿童湿疹发生风险的上升存在相关性[OR（95%CI）分别为3.75（1.39~10.2）、2.86（1.04~7.85）][65]。一项美国的现况研究（来源于2013—2014年NHANES队列的调查数据）发现OPFRs的暴露可能使女性体内的性激素水平升高（包括儿童、青少年和成年人）[66]。
综上所述，大量毒理学研究已经证实OPFRs对神经发育存在明显的不良影响[15]，但是目前全球范围内相关的前瞻性研究仍然十分有限。在产前暴露和认知评估方面，不同的研究在选择时间节点上的差异可能导致各研究结果不一致，提示可能存在某些更敏感的窗口期，即婴幼儿这时期容易受到OPFRs在特定功能区域上神经毒性作用的影响。另外，尽管有大量研究报道了人群生物标志物（比如尿液）中OPFRs代谢物的浓度与甲状腺功能、呼吸系统以及生殖系统中相关症状的指标（比如TSH、T3、T4、气喘、受精成功率等）之间存在关联性，但目前仍没有确切的流行病学证据表明OPFRs暴露会增加相应疾病结局（比如肿瘤、哮喘、不孕症等）的发生风险。目前绝大多数有关OPFRs暴露对人群健康效应的研究来源于发达国家，未来更多的研究需要在特定亚人群中（特别是具有不同经济、文化以及政治背景）开展，从而更加全面地评估OPFRs对健康的影响。
3. 展望
由于OPFRs的应用领域和规模日益增长，全球范围内各种微环境中均可发现其存在。本综述试图梳理目前全球范围内发表的与OPFRs暴露相关的人类健康问题的研究，但不同地区的研究因在OPFRs的种类、评估方法以及效应指标等方面选择上的差异而导致其结果间的不一致。之前人类花费了近40年才最终确定多溴联苯醚的危害并让其在市场上消失，但是人群广泛且持续的暴露仍然存在。为了类似的情况不再发生，研究人员和卫生从业人员需要更加紧密地合作，继续为政策制定者提供科学依据。今后针对OPFRs环境暴露及毒性的探索可以从以下几个方面进行重点研究：（1）需要进一步提高人群可吸入颗粒和膳食暴露量估计的准确性，例如可以使用腕带代替灰尘收集；（2）尚未充分评估潜在的暴露途径，例如食用大米、饮水以及使用湿纸巾。需要更多国家和地区的研究结果来评估潜在途径对人群暴露水平的影响程度；（3）与其他污染物联合暴露的综合影响，例如可吸入颗粒物上的OPFRs与重金属、OPFRs与多氯联苯、OPFRs与多环芳烃等；（4）需要继续研究低水平OPFRs暴露对儿童健康的影响。不同的研究之间需要努力协调暴露和效应的各种参数，例如生物标志物的代表性和神经发育的评估时间及其工具的选择；（5）需要进一步识别OPFRs对成年人内分泌系统（特别是甲状腺功能）的影响以及其可能造成的远期效应。
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