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2022, 39(12):1343-1349.doi:10.11836/JEOM22100

肠道菌群及5-HT在大气 PM2.5暴露致小鼠抑郁焦虑样行为中的作用


a. 华北理工大学 公共卫生学院 ;
b. 华北理工大学 生命科学学院,河北 唐山 063210

收稿日期: 2022-03-18;  录用日期:2022-10-13;  发布日期: 2022-12-25

基金项目: 河北省大学生创新创业训练计划项目(R2020036,X2018108);河北省自然科学基金项目(H2021209008)

通信作者: 蒋守芳, Email: jiangshoufang@163.com  

作者简介: 唐佳婕(1998—),女,本科生;E-mail:1209870405@qq.com

[背景] 研究表明,PM2.5暴露与中枢神经系统疾病密切相关,可引起认知功能障碍,也会改变肠道菌群的组成,但关于肠道菌群在PM2.5所致小鼠抑郁焦虑样行为中的作用研究很少。

[目的] 观察大气PM2.5暴露对小鼠抑郁焦虑样行为及肠道菌群组成的影响,探讨肠道菌群调控5-羟色胺(5-HT)在大气PM2.5暴露致小鼠抑郁焦虑样行为中的作用。

[方法] 8周龄雄性SPF级C57BL/6J小鼠随机分为对照组(NS组)、益生菌组(LGG组)、PM2.5组(PM组)、联合暴露组(PML组),每组6只。PM组和PML组小鼠采用细颗粒物实时染毒系统进行PM2.5暴露,浓度为室外的8倍,每天6 h,每周6 d,共7周。LGG组和PML组小鼠灌胃鼠李糖乳杆菌,NS组和PM组灌胃等量生理盐水。高架十字迷宫实验和旷场实验评价小鼠焦虑和抑郁状态。利用16S rRNA高通量测序技术测定小鼠粪便中肠道菌群丰度、多样性和结构组成。ELISA法检测血清和海马组织中5-HT水平。Spearman相关分析肠道差异菌群与海马组织5-HT水平、小鼠抑郁焦虑样行为指标的相关关系。

[结果] PM组小鼠开臂次数百分比的MP25P75)为0.0%(0.0%,33.3%),低于NS组[47.7%(25.0%,50.8%)]和PML组[46.9%(40.0%,50.0%)],差异有统计学意义(P<0.05)。PM组运动总距离和中央区停留时间( $\bar x \pm s $ )分别为(2.01±0.90)m、(10.31±1.99)s,均低于NS组[(3.80±0.89)m,(14.47±3.07)s];PML组运动总距离为(2.73±1.12)m,低于NS组和LGG组[(4.21±1.08)m],差异均有统计学意义(P<0.05)。与NS组相比,PM组Simpson指数升高(P<0.05);与LGG组相比,PML组的Simpson指数下降(P<0.05)。Beta多样性分析结果表明各组小鼠之间肠道菌群组成存在差异。与NS组和LGG组相比,PM组及PML组丹毒丝菌科、杜氏杆菌属细菌丰度升高,普雷沃氏菌科_UCG-001属丰度降低,差异有统计学意义(P<0.05)。PM组小鼠海马组织5-HT水平为(135.02±10.31)μg·g−1,低于NS组[(178.77±43.15)μg·g−1]和LGG组[(224.85±22.98)μg·g−1];PML组小鼠5-HT水平[(161.27±15.81)μg·g−1]低于LGG组(P < 0.05)。海马组织中5-HT水平与普雷沃氏菌科_ UCG-001属的相对丰度呈正相关(r=0.6090,P=0.012),开臂次数百分比与杜氏杆菌属的相对丰度呈负相关(r=−0.4630,P=0.023)。

[结论] 大气PM2.5暴露可引起小鼠抑郁焦虑样行为,并与肠道菌群的多样性及相对丰度改变和5-HT水平降低有关,添加益生菌后抑郁焦虑样行为得以改善。

关键词: 大气细颗粒物;  肠道菌群;  5-羟色胺;  抑郁焦虑;  16S rRNA 

京津冀地区大气污染较严重,冬季雾霾频发,2019年京津冀及周边地区空气质量为中度污染及以上级别时的首要污染物为细颗粒物(fine paticulate matter, PM2.5[1]。PM2.5可通过呼吸道进入体内,随血液循环而影响机体多个系统。2015—2018年在加拿大、中国台湾地区、英国和美国进行的四项队列研究结果显示,PM2.5浓度每增加10 μg·m−3,痴呆症发生风险增加3.26倍;在亚组分析中,PM2.5浓度每增加10 μg·m−3,阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)发病风险增加4.82倍[2]。研究显示,暴露于PM2.5的人群表现出高度焦虑症状[3],妊娠期PM2.5暴露诱导仔鼠认知和情绪障碍[4]。然而,目前PM2.5致病机制尚未阐明。

肠道菌群对人类健康与疾病的重要影响已成为近年来的研究热点[5]。肠道菌群可影响多种脑部疾病,如AD、帕金森病和自闭症等,其失调还可导致抑郁、焦虑、精神分裂、痴呆以及痴呆样行为和心理症状等神经认知障碍[6]。一项临床随机对照研究表明,益生菌短双歧杆菌能够改善疑似轻度认知障碍老年人的认知功能[7]。肠道菌群与大脑之间存在双向作用,被称为微生物−肠−脑轴[8]。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)是微生物−肠−脑轴中的重要神经递质,参与调节情绪和认知,与情绪障碍、焦虑障碍和抑郁[9]等多种疾病密切相关。5-HT水平降低可导致抑郁症的发生是目前较为公认的神经生物学理论[10]。人群血清5-HT浓度升高可以治疗焦虑性失眠,缓解焦虑情绪[11]

PM2.5暴露可改变小鼠肠道细菌群落的丰度及肠道微生物群的组成[12],其可能通过影响肠道菌群激活肠脑轴,引起神经系统功能障碍[13]。本研究拟探讨小鼠暴露大气PM2.5后抑郁焦虑样行为及肠道菌群的变化,并添加鼠李糖乳杆菌(益生菌)调节肠道菌群,探讨PM2.5对小鼠认知及焦虑抑郁样行为的影响是否与肠道菌群及5-HT水平变化有关。

1   对象与方法

1.1   试剂与仪器

PM2.5在线浓缩富集系统、小动物全身动态暴露系统(北京慧荣和科技有限公司,中国),高架十字迷宫实验装置、旷场实验装置(上海欣软科技信息有限公司,中国),小鼠5-HT 检测试剂盒(武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司,中国),鼠李糖乳杆菌(北纳创联生物技术有限公司,中国),MRS琼脂培养基、MRS肉汤培养基(北京索莱宝科技有限公司,中国)。

1.2   益生菌的培养与配制

将鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)接种于MRS肉汤培养基中,37 ℃培养24 h,4 ℃低温4000 r·min−1离心15 min(离心半径12 cm),收集菌体沉淀,生理盐水洗涤3次,重悬菌体,调整鼠李糖乳杆菌菌悬液浓度为1×109 CFU·mL−1

1.3   实验动物分组与染毒

选取8周龄雄性SPF级C57BL/6J小鼠24只,体重(20±2)g,购自北京华阜康生物科技股份公司[动物合格证号:华阜康SCXK(京)2019-0008]。普通饮食,自由饮水,室内温度在18~23 ℃,湿度30%~60%,光照按昼夜节律。适应性饲养一周后,随机分为对照组(NS组)、益生菌组(LGG组)、PM2.5组(PM组)、联合暴露组(PML组),每组6只。NS组和PM组每日灌胃生理盐水,LGG组和PML组每日按照体重灌胃鼠李糖乳杆菌悬液(0.01 mL·g−1)。PM组和PML组小鼠灌胃结束后采用PM2.5在线浓缩富集系统和小动物全身动态染毒系统进行PM2.5染毒。根据唐山市近两年PM2.5的年均浓度、取暖期PM2.5的平均浓度和前期预实验结果,PM2.5染毒浓度约为室外浓度的8倍,每天6 h,每周6 d,持续染毒7周,染毒柜内PM2.5浓度实时显示。使用气溶胶监测仪监测室外、洁净室内PM2.5浓度。NS组和LGG组饲养于洁净室内,PM组和PML组染毒日PM2.5染毒结束后饲养于洁净室内。本研究已通过华北理工大学实验动物伦理委员会审查批准(LX2019092)。

1.4   高架十字迷宫实验

高架十字迷宫装置(elevated plus maze test, EPMT)由一对开臂和一对闭臂组成,用以评价小鼠焦虑状态。啮齿类动物由于天性趋向于在黑暗的闭臂中活动,好奇心和探索性又驱使其进入开臂中。实验开始时小鼠被放置在迷宫的中心区域,面向一侧开臂,记录5 min内小鼠的运动情况,包括:进入开臂次数(open arm entry, OE),实验时间内进入开臂的总次数;开臂停留时间 (open arm time, OT),实验时间内在开臂停留的总时间;开臂次数百分比(OE%),即实验时间内动物进入开臂次数 / 进入开臂和闭臂总次数之和×100%;开臂时间百分比(OT%),即实验时间内动物进入开臂时间 / 进入开臂和闭臂总时间之和×100%。

以上各项指标数值均与小鼠焦虑程度成反比。

1.5   旷场实验

旷场实验箱置于安静的实验室中,将小鼠放在40 cm×40 cm旷场箱体中心,箱体正上方设置摄像机,记录小鼠自由活动5 min的活动轨迹。分析运动总距离(m)、进入中央区次数(次)、停留中央区时间(s)。三项指标可评价实验动物的探索行为,指标数值下降,表示探索行为减少,能够评价实验动物的抑郁状态。每只小鼠活动结束后,清理小鼠粪便和尿液,酒精清洗旷场箱,以免影响下一只小鼠活动。

1.6   肠道菌群分析

1.6.1   粪便肠道菌群DNA提取

染毒结束后,次日清晨采用应激排便方法,收集小鼠新鲜粪便放置于无菌EP管中,迅速放在干冰上并转移到−80 ℃冰箱。采用十六烷基三甲基溴化铵法提取样本粪便肠道菌群DNA,琼脂糖凝胶电泳检测DNA纯度和浓度。

1.6.2   PCR扩增及高通量测序

取适量样本DNA于离心管中,用无菌水稀释样本至1 ng·μL−1。扩增16S rRNA的V4-V5区序列,通用引物对为341F(5'- CCTAYGGGRBGCASCAG-3')和806R(5'-GGACTACNVGGGTWTCTAAT-3')。使用TruSeq® DNA PCR-Free Sample Preparation Kit建库试剂盒构建文库,构建好的文库经过Qubit和Q-PCR定量,文库合格后,使用NovaSeq6000上机测序。

1.6.3   生物信息学分析

采用chao1指数和Simpson指数评价小鼠肠道菌群Alpha多样性,chao1指数增加表示菌群物种丰度增加,Simpson指数增加表示群落多样性增加。无度量多维标定法(non-metric multidimensional scaling, NMDS)属于多维尺度分析(multidimensional scaling, MDS),分析基于距离值的秩次信息评估,用于评价Beta多样性,组内样本点距离近说明样本重复性强,组间样本点距离远说明不同组样本距离在秩次上的差异大,当胁迫系数Stress < 0.2时,表明NMDS分析具有可靠性,可以准确反映样本间的差异程度。采用Adonis检验分析群落结构差异, R2表示不同分组对样本差异的解释度,即分组方差与总方差的比值,R2越大表示分组对差异的解释度越高。采用线性判别分析(linear discriminant analysis effect size, LEfSe)判断各组差异菌群。

1.7   血清和海马组织神经递质5-HT水平测定

摘眼球取血,室温静置1 h后,于4 ℃,3000 r·min−1离心10 min(离心半径12 cm),取上清。取血后,断头,冰上分离海马组织。采用ELISA法,按说明书步骤检测血清和海马组织中5-HT水平。

1.8   统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析,符合正态分布的资料以 $\bar x \pm s $ 表示,采用单因素方差分析进行组间比较,组间两两比较采用LSD检验;不满足正态分布的资料以MP25P75)表示,组间比较采用秩和检验;相关分析采用Spearman相关。双侧检验,检验水准α=0.05。

2   结果

2.1   PM2.5浓度

PM2.5染毒时间从2020年11月20日到2021年1月7日,每天6 h,每周6 d,共7周。室外、洁净室和染毒柜内PM2.5浓度的MP25P75)分别为50.2(36.0,66.1)、11.5(6.0,15.8)、407.8(294.9,545.4)μg·m−3;染毒柜内PM2.5浓度约为室外浓度的8倍。

2.2   小鼠抑郁焦虑样行为

高架十字迷宫试验结果显示:与NS组相比,PM组OE%减少;与 PM组相比,PML组开臂次数百分比增加,差异具有统计学意义(P < 0.05);各组小鼠开臂时间百分比差异无统计学意义( P > 0.05),见 图1。旷场试验结果如表1所示,与NS组相比,PM组运动总距离和中央区停留时间均减少 (P < 0.05)。与NS组和LGG组相比,PML组运动总距离减少,差异具有统计学意义( P < 0.05)。

图 1

高架十字迷宫中各组小鼠行为学比较

Figure1.

Comparison of mouse behaviors in elevated plus maze

*:与NS组相比,P<0.05;#:与PM组相比,P<0.05。 *: Compared with the NS group, P<0.05; #: Compared with the PM group, P<0.05.
表1

旷场实验中小鼠运动总距离、中央区停留时间和进入次数结果比较( $ \overline x \pm s $ n=6)

Table1.

Total travelled distance, residence time in central area, and entry times in open field test ( $ \overline x \pm s $ , n=6)

2.3   肠道菌群分析

2.3.1   Alpha多样性分析

表2可见,4组间chao1指数差异无统计学意义;LGG、PM组的Simpson指数较NS组均有增加(P < 0.05),而PML组Simpson指数低于LGG组( P<0.05)。

表2

各组小鼠肠道菌群Alpha多样性分析( $ \overline x \pm s $ n=6)

Table2.

Alpha diversity in intestinal flora ( $ \overline x \pm s $ , n=6)

2.3.2   Beta多样性分析

图2A中每个点表示一份样本。Stress值为0.147(< 0.2),可以准确反映样本间的差异程度。图2A显示各样本交织在一起,进一步分析各组样本在MDS1、MDS2两条轴上的分布。图2B为各组样本在MDS1、MDS2两条轴上距离矩阵的数值排序,PM组与LGG组、PM组与PML组样本可被区分开,差异具有统计学意义(P < 0.05)。

图 2

各组小鼠肠道菌群Beta多样性比较

Figure2.

Comparison of gut microbial Beta diversity

A:NMDS分析;B:各组于MDS两条轴上的分布。*:与PM组相比,P<0.05。 A: Non-metric multi-dimensional scaling; B: Distribution of each group on the two axes of MDS. *: Compared with the PM group, P<0.05.

2.3.3   群落结构差异分析

表3所示,与NS组比较,LGG组和PM组的群落结构组成不同(P<0.05);与LGG组比较,PM组和PML组肠道菌群结构组成不同(P<0.05);PM组和PML组之间也有差异(P<0.05)。

表3

组间物种差异分析(Adonis检验,n=6)

Table3.

Species differences among groups (Adonis test, n=6)

2.3.4   肠道菌群物种组成分析

图3A所示,在属水平上,各组小鼠肠道菌群主要由乳杆菌属(Lactobacillus)、拟普雷沃氏菌属(Alloprevotella)、阿克曼氏菌属(Akkermansia)、普雷沃氏菌科_UCG-001属(Prevotellaceae_UCG-001)、杜氏杆菌属(Dubosiella)组成。采用LEfSe分析发现四组小鼠存在三种差异菌群,如图3(B、C、D)所示,与NS组和LGG组相比,PM组及PML组杜氏杆菌属、丹毒丝菌科丰度升高,普雷沃氏菌科丰度降低(P<0.05)。

图 3

各组样本菌群结构差异分析(n=6)

Figure3.

Differences in composition of intestinal flora (n=6)

A:属水平上排名前10的菌群分布;B:普雷沃氏菌科相对丰度;C:丹毒丝菌科相对丰度;D:杜氏杆菌属相对丰度。 A: Distribution of top 10 intestinal flora at the genus level; B: Relative abundance of Prevotellaceae; C: Relative abundance of Erysipelatoclostridium; D: Relative abundance of Dubosiella.

2.4   各组小鼠血清和海马组织的5-HT水平

图4A所示,各组血清5-HT水平差异无统计学意义(P>0.05)。图4B显示,与NS组比较,LGG组海马组织5-HT水平升高,PM组5-HT水平降低,差异具有统计学意义(P<0.05);与LGG组相比,PM组和PML组海马5-HT水平均降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。

图 4

小鼠血清(A)和海马组织(B)5-HT水平

Figure4.

The levels of 5-HT in serum (A) and hippocampus (B) of mice

a:与NS组相比,P<0.05;b:与LGG组相比,P<0.05。 a: Compared with the NS group, P<0.05; b: Compared with the LGG group, P<0.05.

2.5   小鼠抑郁焦虑样行为和肠道菌群的相关分析

采用Spearman相关分析的方法评估小鼠海马组织中5-HT水平及小鼠抑郁焦虑样行为与肠道差异菌群的相关性。如图5(A、B)所示,小鼠海马组织中5-HT水平与普雷沃氏菌科_UCG-001属的相对丰度存在正相关关系(r=0.6090,P=0.012);小鼠开臂进入次数百分比与杜氏杆菌属的相对丰度存在负相关关系(r=−0.4630,P=0.023)。另外,未发现其他抑郁焦虑样行为指标与肠道菌群的相对丰度存在相关性。

图 5

小鼠海马组织5-HT水平(A)及抑郁焦虑样行为(B)与属水平差异菌群相对丰度的相关性分析

Figure5.

Correlations of differential intential flora at genus level with 5-HT level (A) and depression- and anxiety-like behaviors (B) of mice

3   讨论

研究表明,大气PM2.5暴露与人的抑郁、焦虑行为密切相关[14-15]。本研究结果显示,小鼠暴露于较高浓度的PM2.5会产生抑郁焦虑样行为。暴露于PM2.5小鼠肠道菌群丰度和多样性增加,与文献研究结果一致[16-17],肠道菌群组成也发生了变化,这可能是其菌群丰度和多样性增加的原因。鼠李糖乳杆菌是一种重要的益生菌,其代谢产物具有抑菌活性,可增强动物对某些致病菌的抵抗作用[11]。给予该益生菌干预后PM2.5暴露小鼠的菌群结构发生了改变,这些结果表明PM2.5暴露可导致小鼠肠道菌群失调。研究还发现,PM2.5暴露后杜氏杆菌属和丹毒丝菌科相对丰度增加,而丹毒丝菌科被证实与炎症相关的胃肠道疾病和结肠直肠癌有关[18];在葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠急性结肠炎中杜氏杆菌属丰度升高[19]。补充益生菌后在一定程度上改善了小鼠的抑郁焦虑样行为,相关分析显示杜氏杆菌属与小鼠抑郁焦虑样行为相关,提示PM2.5暴露小鼠抑郁焦虑样行为可能与菌群失调有关。本研究仅显示出属水平上的差异菌群,还需进一步研究明确这些菌的生物学效应。

以往研究显示,肠道菌群可影响5­HT释放,进而影响中枢神经系统,导致行为和认知变化[9]。本研究发现,PM2.5暴露小鼠海马组织5-HT水平相对较低,益生菌组小鼠海马组织中5-HT水平增加,而且添加益生菌的PM2.5暴露小鼠5-HT水平有所升高。大脑海马区域参与和抑郁症相关的情绪、行为和记忆过程,抑郁症状的产生与大脑突触5-HT表达减少有关,5-HT表达增加可缓解抑郁症状[20]。重度抑郁症患者,肠道菌群的构成发生改变,普雷沃氏菌科相对丰度低于健康人群[21]。本研究发现PM2.5暴露后普雷沃氏菌属相对丰度减少,且海马5-HT水平与普雷沃氏菌属成正相关。因此,研究结果提示PM2.5引起小鼠肠道菌群失衡,尤其是普雷沃氏菌属相对丰度减少,海马组织5-HT水平下降,引起小鼠抑郁焦虑样行为;而补充益生菌后,普雷沃氏菌属相对丰度有所增加,小鼠海马5-HT水平也相应升高,抑郁焦虑样行为得以缓解。

综上所述,本研究表明PM2.5暴露可引起肠道菌群失衡,影响海马5-HT水平,这可能与PM2.5所致抑郁焦虑样行为相关,为研究PM2.5暴露对健康的影响提供了新的思路。但PM2.5暴露引起的肠道菌群失调如何通过肠脑轴调控影响认知功能障碍需要深入探讨。本研究尚存在一些不足,虽然实验设计是根据唐山市近两年取暖期PM2.5的平均浓度和前期实验结果设置了PM2.5染毒浓度,但仅为单一浓度染毒,今后需设置不同剂量组,以探究不同PM2.5浓度对肠道菌群的影响,以及肠道菌群失调与抑郁焦虑样行为之间的关系。

图 1

高架十字迷宫中各组小鼠行为学比较

Figure 1

Comparison of mouse behaviors in elevated plus maze

*:与NS组相比,P<0.05;#:与PM组相比,P<0.05。 *: Compared with the NS group, P<0.05; #: Compared with the PM group, P<0.05.
表1

旷场实验中小鼠运动总距离、中央区停留时间和进入次数结果比较( $ \overline x \pm s $ n=6)

Table 1

Total travelled distance, residence time in central area, and entry times in open field test ( $ \overline x \pm s $ , n=6)

表2

各组小鼠肠道菌群Alpha多样性分析( $ \overline x \pm s $ n=6)

Table 2

Alpha diversity in intestinal flora ( $ \overline x \pm s $ , n=6)

图 2

各组小鼠肠道菌群Beta多样性比较

Figure 2

Comparison of gut microbial Beta diversity

A:NMDS分析;B:各组于MDS两条轴上的分布。*:与PM组相比,P<0.05。 A: Non-metric multi-dimensional scaling; B: Distribution of each group on the two axes of MDS. *: Compared with the PM group, P<0.05.
表3

组间物种差异分析(Adonis检验,n=6)

Table 3

Species differences among groups (Adonis test, n=6)

图 3

各组样本菌群结构差异分析(n=6)

Figure 3

Differences in composition of intestinal flora (n=6)

A:属水平上排名前10的菌群分布;B:普雷沃氏菌科相对丰度;C:丹毒丝菌科相对丰度;D:杜氏杆菌属相对丰度。 A: Distribution of top 10 intestinal flora at the genus level; B: Relative abundance of Prevotellaceae; C: Relative abundance of Erysipelatoclostridium; D: Relative abundance of Dubosiella.
图 4

小鼠血清(A)和海马组织(B)5-HT水平

Figure 4

The levels of 5-HT in serum (A) and hippocampus (B) of mice

a:与NS组相比,P<0.05;b:与LGG组相比,P<0.05。 a: Compared with the NS group, P<0.05; b: Compared with the LGG group, P<0.05.
图 5

小鼠海马组织5-HT水平(A)及抑郁焦虑样行为(B)与属水平差异菌群相对丰度的相关性分析

Figure 5

Correlations of differential intential flora at genus level with 5-HT level (A) and depression- and anxiety-like behaviors (B) of mice

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[基金项目] 河北省大学生创新创业训练计划项目(R2020036,X2018108);河北省自然科学基金项目(H2021209008)

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[收稿日期] 2022-03-18

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肠道菌群及5-HT在大气 PM2.5暴露致小鼠抑郁焦虑样行为中的作用

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