图 1
文献筛选流程图
Figure1.Flow chart of literature screening
2022, 39(12):1398-1403.doi:10.11836/JEOM22091
我国的空气污染较为严重，尤其是可吸入颗粒物。目前中国大多数地区的PM2.5暴露依然处于较高水平[1]。PM2.5的暴露不仅侵害呼吸系统引起肺部疾病，其数小时至数周的暴露还可引发心血管相关疾病，且长期接触比短期接触会更大程度增加心血管疾病的风险，并使高接触人群的预期寿命减少[2]。环境颗粒物污染暴露时，免疫系统激活引起的全身慢性炎症是导致心血管疾病发生的重要病理生理途径之一[3-4]。PM2.5对人体健康的危害不容忽视。C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）是一种肝源性急性时相反应蛋白，通常用作感染和心血管事件的标志[5]。多项前瞻性流行病学研究表明，CRP水平是心血管疾病相关事件发生（如冠心病、动脉粥样硬化和血栓形成）的有效预测因子，也是心血管病患者发生继发性心血管疾病（包括心梗、中风和猝死）的可靠预测标志物[6-8]。此外，CRP在炎症过程中发挥着重要作用[9]。因此，为了反映PM2.5长期暴露与心血管疾病之间的联系，本研究选用CRP作为效应标志，搜集和整理相关文献并提取数据进行meta分析，为PM2.5长期暴露对心血管系统所造成的潜在影响提供循证依据。
通过计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台。检索2000年1月1日至2022年1月1日公开发表的文献，采用主题词结合自由词的检索方式。中文检索词包括：细颗粒物、大气颗粒物、PM2.5、C反应蛋白；英文检索词包括：Fine Particulate Matter、PM2.5、Particulate Air Pollutants、Ambient Particulate Matter、CRP、C-Reactive Protein、High Sensitivity C-Reactive Protein。此外还通过追溯相关文献的参考文献，收集近年来关于长期PM2.5暴露对CRP水平影响的流行病学研究文献。
（1）研究的内容反映PM2.5的浓度与炎症指标CRP水平的“剂量-反应”关系。（2）实验设计类型为流行病学研究中的队列研究。（3）研究队列人群PM2.5长期暴露（12个月及以上）。（4）文献数据提供PM2.5每上升10 μg·m−3，CRP的百分比变化及其95%置信区间（95%CI）或经过计算转化后可得到该变化的数据。
（1）重复发表的文献。（2）研究对象为孕妇、儿童等特殊群体。（3）室内、个体或职业等特殊暴露。（4）综述、评论类文章。
由两位研究人员对照上述纳入和排除标准各自独立进行文献的检索和筛选工作，交叉核对后如遇分歧，则在专家和导师的协助下讨论解决。对于纳入的文献提取文章第一作者、发表年份、研究时间、参与者特征（年龄和性别）、样本量、调整的混杂因素、暴露测量或评估的方法、结局指标及其95%CI等。
使用NOS评价量表（Newcastle-Ottawa Scale）对纳入meta分析的文献进行质量评估，评分≥5分认为文献质量较高[10]。
使用NoteExpress 3.5.0进行文献的收集与管理，文献数据提取时使用Excel-LTSC 2021建立数据库。为了比较和统计不同研究之间的结果，对于调整过相关混杂因素影响的数据，统一使用PM2.5浓度每上升10 μg·m−3，CRP的百分比变化及其95%CI作为效应量（effect size, ES）。对于给出PM2.5每四分位数间距增加引起CRP变化量及其95%CI的文献，找出其年平均PM2.5四分位数间距具体数值，进行倍乘转化为PM2.5增加10 μg·m−3，CRP的百分比变化及其95%CI。以I2是否大于等于50%为判定标准，是则说明各独立研究异质性较大，使用随机效应模型，否则使用固定效应模型。敏感性分析使用逐步剔除法找寻异质性来源。通过Egger检验及漏斗图来评估发表偏倚，检验水准α=0.05。所有meta分析使用Stata 16.0和Review Manager 5.4软件。
根据检索策略共检索到各数据库文献共1241 篇。剔除455篇重复文章后，通过阅读标题和摘要，排除非队列研究、综述评论类文章和研究内容不符的文献741篇。而后阅读全文，排除无法获取数据、短期和特殊暴露、特殊群体的文献38篇，最终纳入meta分析7篇，具体流程见图1。
文献筛选流程图
Figure1.Flow chart of literature screening
纳入meta分析的7项研究均为大样本量的队列研究，平均年龄在20~63岁之间，普遍进行了相关混杂因素的调整，所纳入研究暴露浓度均为空气质量监测点结合相应高质量模型评估所得，可代表PM2.5长期暴露的平均水平（见表1）。NOS量表对文献质量进行评价的结果显示文献质量较高，纳入研究的NOS最高评分为7分，最低评分为8分（均≥5分）。
纳入文献基本信息与质量评价表
Table1.Basic information and quality evaluation table of included literature
纳入的７项研究之间存在高度异质性（I2＝84.2%，P＜0.05），故使用随机效应模型。最终合并结果显示，长期暴露于PM2.5环境时，其浓度每升高10 μg·m−3，CRP水平增加10.41%（95%CI：2.24%~18.57%，P<0.05）。见图2。
长期暴露于PM2.5对CRP影响的森林图
Figure2.Forest map of the effects of long-term exposure to PM2.5 on CRP
按照研究队列年平均PM2.5浓度分为低（<15 μg·m−3）、较低（15 μg·m−3 ~）、较高（25 μg·m−3 ~）、高（>35 μg·m−3）四组，由于后两组各自仅有一项研究，无法参与比较。因此本研究重点观察<15 μg·m−3（I2=0.0%，P=0.887）和15 μg·m−3 ~（I2=0.0%，P=0.987）组，组内没有发现异质性（P>0.05），亚组分析森林图（见图3）显示两组之间存在差异。森林图中观察到PM2.5年平均浓度<15 μg·m−3组的合并效应结果与无效线相交，表明低PM2.5浓度长期暴露与CRP水平的变化无统计学关联。而PM2.5年平均浓度15 μg·m−3 ~组的合并效应量为22.88%（95%CI：10.87%~34.88%）。
PM2.5不同浓度梯度对CRP影响的亚组分析森林图
Figure3.Subgroup analysis forest map of the effects of different concentration gradients of PM2.5 on CRP
总体的meta分析结果显示异质性较高（I2＝84.2%，P＜0.05），因此使用每次剔除初始研究中的一个研究，考察剩余研究合并后的效应值与原效应值的差距进行分析，寻找异质性来源。表2的结果显示，剔除任意一项研究后，异质性I2仍大于50%，但在剔除了Zhang等[15]和Elbarbary等[16]研究的效应后，总体的异质性减少较为明显。
敏感性分析结果
Table2.Sensitivity analysis results
二者均为在中国展开的队列研究，推测是由于我国空气污染较为严重，PM2.5的年平均浓度高于研究中其他发达国家所导致，这与亚组分析的结果相一致。
对纳入的７项研究进行Egger检验及漏斗图来评估发表偏倚。结果Egger检验P＝0.368>0.05，未发现明显发表偏倚，且漏斗图基本对称（见图4）。
长期暴露于PM2.5对CRP影响的meta分析漏斗图
Figure4.Funnel plot of meta-analysis on the effects of long-term exposure to PM2.5 on CRP
本文经过严格的纳入排除标准，最终对7项队列研究结果进行了合并总结和系统分析，在所纳入文献异质性较高的条件下，选择随机效应模型来评估长期PM2.5暴露对CRP水平的影响。结果表明，PM2.5暴露每增加10 μg·m−3，CRP百分比增加10.41%（95%CI：2.24%~18.57%）。在亚组分析中，考虑到研究地点的PM2.5年平均浓度可能会对CRP预测模型的建立产生影响，从而使得各个纳入研究的效应结果不尽相同，因此用不同的环境PM2.5浓度梯度进行分组。结果表明年平均PM2.5浓度是研究的异质性来源之一，敏感性分析的结果也显示了相同的结论。
PM2.5对CRP水平的影响乃至人体健康的影响并非简单的线性关系。动物实验中，相同暴露量，长期低浓度PM2.5暴露对CRP的影响要高于短期高浓度[18]。流行病学研究结果表明，PM2.5年平均值与死亡率“剂量-反应”关系参数值，要远高于PM2.5日平均值与死亡率，前者几乎是后者的10倍以上[19]，在年时间尺度上评估长期PM2.5暴露对人体健康的影响较为合适。Liu等[3]在2019年进行的meta分析，评估了PM2.5、PM10的短期和长期暴露对CRP水平的影响，结果显示无论是短期还是长期暴露于环境PM2.5和PM10，都与CRP水平升高呈正相关，其中PM2.5长期暴露影响CRP水平的合并结果为每升高10 μg·m−3，CRP百分比增加18.01%（95%CI：5.96%~30.06%），本文结果与此相近。
多种混杂因素对CRP的影响不尽相同，大部分研究中高龄、慢性疾病、摄入烟酒等不利因素就PM2.5致CRP升高数值结果而言要普遍高于壮年、健康、无不良嗜好等因素，但差异不一定具有统计学意义。如Zhang等[15]的研究显示性别、年龄、受教育程度、吸烟、高血压、糖尿病或体重指数对PM2.5与CRP之间的关系没有影响。而Elbarbary等[16]显示性别、年龄、吸烟、收入这些混杂因素可影响PM2.5暴露所致的CRP水平改变。不同PM2.5成分可能与系统性炎症有不同的关联，职业环境中的可吸入颗粒物有浓度高、成分固定和浓度变化幅度大等特点，Bonzini等和Ohlson等[20-21]的研究显示，职业环境中PM暴露与CRP水平之间存在正相关，这些结果表明，职业环境中的高浓度颗粒物暴露水平可能会诱发CRP的合成。这与本文亚组分析和敏感性分析时所得出的不同PM2.5浓度梯度可能会影响CRP水平百分比变化测算值的观点方向一致，一定程度上弥补了本研究缺少高浓度颗粒物暴露相关数据的不足。许多体外研究和动物实验也为大气颗粒物导致血液CRP水平的升高提供了强有力的证据[22-25]，其中有一些人类特殊疾病的动物模型（如高血压、糖尿病）对PM2.5引起CRP水平的改变与对照组的差异有统计学意义[24-25]。CRP水平作为心血管疾病相关事件发生的有力预测因子，有些研究结果提示人体暴露于空气中PM2.5可能会通过CRP这个炎症途径增加未来心血管疾病的发生风险。
本研究通过meta分析，量化了PM2.5与CRP之间的剂量-反应关系，为今后PM2.5与炎症因子、心血管疾病间关系和机制的研究提供数据支持，对我国的空气治理有一定的参考价值。但本文也存在一些需要提升的方面，如（1）本研究所纳入文献数量较少，缺乏较高和高浓度PM2.5长期暴露条件下的CPR百分比变化数据，使得亚组分析不很全面。此外，本研究主要分析了环境空气污染中PM2.5的暴露影响，未纳入关于室内、职业、交通等特殊PM2.5暴露的数据。我国居室内PM2.5质量浓度未达到2012年发布的GB 3095—2012《环境空气质量标准》二级标准要求，约为WHO标准限值的2~4倍[26]。因此在进一步的研究中可以考虑纳入室内空气污染暴露相关的文献，进行横向比对。（2）本文所纳入的7项对于一般人群的研究所调整的混杂因素不全相同，对于可能对结果造成影响的疾病的调整规则和标准存在差异。（3）CRP水平检测的精准性和PM2.5浓度计算模型的不同也是导致各研究结果不尽相同的原因之一。此外，部分人群可能患有炎症，并服用抗炎药物，这可能会抑制颗粒物诱导炎症反应的发生。
PM2.5是诸多空气污染物中危害较大，且为人们所熟知的一种，受其影响更大的应该是一些老年人、孕妇、儿童等弱势、特殊群体，本meta分析纳入的研究人群却多为正常成年人。儿童PM2.5暴露与CRP水平升高的相关性比成人更强，这可能是由于未成年人相对室外活动量和活动时间更多，肺容量和体重的比值更高，再加之儿童比成人免疫系统更脆弱，更容易遭受空气污染带来的不良影响所导致的[27]。除CRP外，也有大量队列研究探究了PM2.5长期暴露对于其他指标，如：白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、血浆纤维蛋白原等经典炎症因子水平的影响[11-14]，多项研究炎症因子水平的变化虽有差异，但大体上PM2.5的长期暴露使得炎症指标呈现升高的趋势，因此还需要进一步对不同文献的指标进行量化和统计分析，以便于更好地了解PM2.5所致炎症的情况。
图 1 文献筛选流程图
Figure 1Flow chart of literature screening
表1 纳入文献基本信息与质量评价表
Table 1Basic information and quality evaluation table of included literature
图 2 长期暴露于PM2.5对CRP影响的森林图
Figure 2Forest map of the effects of long-term exposure to PM2.5 on CRP
图 3 PM2.5不同浓度梯度对CRP影响的亚组分析森林图
Figure 3Subgroup analysis forest map of the effects of different concentration gradients of PM2.5 on CRP
表2 敏感性分析结果
Table 2Sensitivity analysis results
图 4 长期暴露于PM2.5对CRP影响的meta分析漏斗图
Figure 4Funnel plot of meta-analysis on the effects of long-term exposure to PM2.5 on CRP
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[基金项目] 宁夏回族自治区重点研发项目（2021BEG02030）
[作者简介]
[收稿日期] 2022-03-13
引用格式
刘逸飞,
关素珍,
徐海明, 等.
PM2.5长期暴露对C反应蛋白浓度影响的meta分析
[J].环境与职业医学,
2022, 39(12): 1398-1403.
doi:10.11836/JEOM22091.
LIU Yifei , GUAN Suzhen , XU Haiming , ZHANG Na , HUANG Min , LIU Zhihong . Meta-analysis of effects of long-term exposure to PM2.5 on C-reactive protein levels .Journal of Environmental & Occupational Medicine, 2022, 39(12): 1398-1403. doi:10.11836/JEOM22091.