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2022, 39(12):1430-1437.doi:10.11836/JEOM22014

环状RNAs在环境暴露所致肺部疾病中的作用及机制


1. 南京医科大学公共卫生学院,江苏 南京 211166 ;
2. 江苏省疾病预防控制中心毒理与风险评估研究所,江苏 南京 210009

收稿日期: 2022-01-11;  录用日期:2022-08-30;  发布日期: 2022-12-25

基金项目: 国家自然科学基金项目(82273680);江苏省自然科学基金项目(BK20211374)

通信作者: 卞倩, Email: bianqian@jscdc.cn  

作者简介: 罗杭君(1996—),女,硕士生;E-mail:luohj1209@hotmail.com

环境污染物暴露是多种肺部疾病发生发展的重要因素。环状RNAs(circRNAs)是一类非编码RNA分子,在真核生物中广泛表达,并已证明在多种人类疾病的发生和进展中起着关键作用。研究表明,circRNAs与各种肺部疾病密切相关,可作为不同肺部疾病的诊断和预后生物标志物以及治疗靶标。本综述简要回顾了circRNAs的生理功能和分子作用机制,并对circRNAs在环境暴露所致肺部疾病中的调控机制进行了梳理和归纳,以期为今后相关领域的研究和应用提供参考依据。

关键词: 环状RNAs;  肺部疾病;  环境暴露;  调控作用;  分子机制 

环状RNAs(circular RNAs, circRNAs)是一种内源性非编码RNAs(non-coding RNAs, ncRNAs),存在于多种真核生物中,其5'端帽和3'端多A尾相连形成环状结构,不受RNA核酸外切酶的影响,表达稳定且不易降解[1]。随着下一代测序和生物信息技术的发展,已证明大量circRNAs在生理和病理状态中存在差异表达,并与多种疾病病理过程相关[2]。最近许多研究也表明circRNAs参与多种肺部疾病的发生发展,包括环境污染物暴露引起的肺部损伤[3]。研究circRNAs在其中的调控机制,探索肺部疾病的诊断、预后和治疗的生物标志物对环境暴露相关疾病的干预有重要意义。

1   circRNAs的细胞和生理功能

1.1   调控细胞增殖与肿瘤发生

已证明一些circRNAs参与抑制细胞增殖,例如circ_0039411在氧化钕(neodymium oxide, Nd2O3)抑制人支气管上皮样细胞HBE细胞增殖中发挥关键作用[4]。与抑制细胞增殖对应的,circRNAs在多种肿瘤中普遍下调[5]。然而,circRNAs亦可以促进细胞增殖,circ_100146可调控剪接因子3b亚基3(splicing factor 3b subunit 3, SF3B3)促进恶性转化的HBE细胞增殖[6]。研究表明,某些circRNAs在肿瘤中过表达,发挥促癌作用,circTP63通过上调叉头盒M1促进肺鳞状细胞癌(squamous cell lung cancer, LUSC)的进展[7]。这些研究共同表明,circRNAs能影响细胞增殖,以促癌或者抑癌的方式参与肿瘤的形成和发展。

1.2   调节免疫反应

研究证明,circRNAs可参与细胞的免疫应答,核因子(nuclear factor, NF)90和NF110等免疫因子在病毒感染细胞后迅速与病毒信使RNAs(messenger RNAs, mRNAs)结合并抑制其翻译,而circPOLR2A的过表达会干扰二者与病毒mRNAs的结合,导致病毒复制增强[8]。另外,一些circRNAs可以结合蛋白激酶R—一种抗病毒信号传导的关键酶,并抑制其活性,用聚肌胞苷酸或病毒处理细胞时,circRNAs被核酸内切酶降解,激活蛋白激酶R,启动免疫反应[9]。circRNAs也参与肺癌进展中的免疫应答,circNDUFB2可激活抗肿瘤免疫,抑制非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的进展[10],而circUSP7则在NSCLC中诱导CD8+ T细胞功能障碍,促进免疫逃逸[11]。以上研究表明,circRNAs在免疫反应中发挥重要作用。

1.3   调节氧化应激和活性氧(reactive oxygen species, ROS)

circRNAs能在细胞氧化应激以及ROS形成中发挥独特的调节功能,介导细胞损伤,例如,circ-OSBPL2增强了香烟烟雾(cigarette smoke, CS)诱导的HBE细胞氧化应激损伤[12];circANKRD11在CS处理的肺微血管内皮细胞中上调,促进ROS的产生,并调节氧化应激和炎症反应[13];而circHIPK3的过表达可减轻过氧化氢诱导的成骨细胞氧化应激和细胞凋亡[14]。这些研究共同表明,circRNAs可调节氧化应激并介导ROS产生,进而调节ROS诱导的细胞损伤和炎症反应。

2   circRNAs的分子作用机制

2.1   circRNAs调控基因转录和选择性剪接

circRNAs因其生成和剪接方式的不同,可分为外显子circRNAs(exonic circRNAs, ecircRNAs)、内含子circRNAs(intronic circRNAs, ciRNAs)和带内含子的外显子circRNAs(exon-intron circRNAs, EIciRNAs)三种主要亚型(图1A),ecircRNAs产生后主要输出到细胞质中,ciRNAs和EIciRNAs主要保留于细胞核中并参与基因的转录和剪接[15]图1B)。EIciRNAs的外显子“保留”在内含子之间环化,与U1小核糖核蛋白(U1 small nuclear ribonucleoprotein, U1 snRNP)和RNA聚合酶II(RNA polymerase II, Pol II)在亲本基因的启动子区域相互作用并促进其亲本基因的转录[16];此外,细胞核中ciRNAs也具有类似的作用,例如ciRNA ci-ankrd52能够聚集到其转录位点与Pol II转录复合物结合并正向调控Pol II延伸机制,在其亲本基因表达中发挥顺式调控作用[17]。一部分circRNAs还可调节其同源外显子mRNAs的剪接[18]

图 1

circRNAs分子作用机制

Figure1.

Molecular mechanisms of circRNAs

A:circRNAs的不同生成和剪接方式产生三种主要亚型;B:EIciRNAs和ciRNAs主要存在于细胞核中,参与调控亲本基因的转录;C:circRNAs作为miRNAs海绵抑制miRNAs活性;D:circRNAs与RBPs相互作用;E:circRNAs编码翻译蛋白质。

2.2   circRNAs作为微小RNAs(microRNAs, miRNAs)海绵

大多数circRNAs在细胞核中产生后被输出到细胞质中,在转录后水平发挥调控作用,研究表明,circRNAs可作为竞争性内源RNAs(competing endogenous RNAs, ceRNAs),通过竞争性地结合miRNAs来调节其靶基因的表达[19],这种吸附并结合miRNAs的功能又被称为miRNAs海绵(图1C)。在环境暴露所致肺部疾病中,circRNAs的这种作用被广泛报道,circBbs9作为miR-30e-5p海绵,参与细颗粒物(fine particulate matter, PM2.5)诱导的肺部炎症[20];circCDR1作为miR-7海绵,参与二氧化硅(silica, SiO2)诱导的肺纤维化[21];circ0026344作为miR-21海绵,参与CS诱导的肺气肿[22]。可见,circRNAs与miRNAs的结合形成了丰富的ceRNAs调控网络,发挥多种多样的生物学功能并参与到环境暴露所致肺部疾病中。

2.3   circRNAs与蛋白质相互作用

circRNAs可与RNA结合蛋白(RNA binding protein, RBP)相互作用并影响其功能[23]图1D)。例如,circPABPN1可以竞争性结合人抗原R,从而负调控PABPN1 mRNA表达,影响细胞增殖[24];circFoxo3与细胞周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)和细胞周期蛋白抑制因子p21相互作用,形成circFoxo3-p21-CDK2复合物,延缓细胞周期进程[25];circ_406961与白细胞介素增强子结合因子2(interleukin enhancer-binding factor 2, ILF2)蛋白相互作用,调节PM2.5诱导的人正常肺上皮细胞BEAS-2B细胞炎症反应[26];circHECTD1与含12A的锌指CCCH型(zinc finger CCCH-type containing 12A, ZC3H12A)蛋白结合,参与SiO2诱导的巨噬细胞凋亡[27]。由此可见,circRNAs可以通过与蛋白质相互作用间接发挥诸多生理功能。

2.4   circRNAs编码翻译蛋白质

近年来研究发现某些circRNAs能在细胞中编码翻译蛋白质(图1E)。已证明在真核生物中,具有内部核糖体进入位点(internal ribosome entry site, IRES)的circRNAs可以在体外有效翻译,如circZNF609具有一个开放阅读框,其两端分别包含起始密码子和终止密码子,以剪接依赖性和帽独立的方式翻译成蛋白质[28]。此外,含有N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine, m6A)修饰位点的circRNAs可通过YTH结构域家族蛋白3募集翻译起始因子,启动蛋白质翻译过程[29]。这些发现表明,circRNAs可以通过IRES或m6A实现蛋白质的翻译。然而,相关研究还处于起步阶段,其中细化机制、调控等问题尚不清楚,有待进一步研究和探索。

3   circRNAs调控环境暴露所致肺部疾病

3.1   circRNAs参与环境污染物相关的肺部疾病

呼吸系统疾病是造成全球死亡的最常见疾病之一,严重威胁着人类健康,其中慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)、肺癌、哮喘等慢性肺部疾病的发生发展受到基因和环境因素相互作用的影响[30]。已有研究使用circRNAs微阵列或二代测序在不同慢性肺部疾病中鉴定了许多差异表达的circRNAs[3],表明circRNAs在其中发挥重要作用。环境化学物的暴露是多种肺部疾病的诱因,例如,大气PM2.5能诱发哮喘、肺纤维化,甚至增加肺癌的发生风险[31];吸入CS是COPD和肺癌发生发展的主要危险因素[32];SiO2暴露导致肺纤维化,是矽肺的典型职业有害因素[33]。环境污染物暴露能够引起机体表观遗传的改变,其中就包括circRNAs的异常表达,本文对circRNAs在不同环境因素暴露致肺部损伤和疾病过程中的作用做了梳理和总结。

3.1.1   PM2.5

大气污染物PM2.5已被全球疾病负担研究列为导致死亡的第五大风险因素[34]。暴露于PM2.5可引发气道炎症、氧化应激、免疫功能障碍以及气道上皮结构的改变,从而诱导多种呼吸系统疾病[31]。对小鼠气管内滴注PM2.5后进行肺全基因转录组分析,发现142个circRNAs在小鼠肺组织中差异表达[35],表明circRNAs在PM2.5诱导的肺部病变中可能发挥重要的调控作用。多项研究证实了circRNAs作为环境暴露的反应分子,参与PM2.5诱导的气道炎症,异常表达的circRNAs可在人支气管上皮细胞中激活多种炎症相关分子,包括环氧化酶-2(cyclooxgenase-2, COX-2)、ILF2和白细胞介素1受体Ⅰ(interleukin 1 receptor 1, IL1R1),引起STAT3/JNK途径或核因子κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)通路激活,导致细胞释放炎症因子[2636-38](见表1)。其中NF-κB被多次报道,它是肺部炎症反应的关键信号通路,circRNAs对它的调控可能具有重要意义。COPD与肺部慢性炎症密切相关,炎性细胞聚集,分泌多种促炎介质,影响肺实质和外周气道,引起不可逆的进行性气流受限[39]。在一项研究中,PM2.5暴露于巨噬细胞和COPD小鼠后,circBbs9在细胞和小鼠肺组织中上调,通过circBbs9/miR-30e-5p/Adar轴激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体,并证明PM2.5暴露加剧了COPD小鼠肺部炎症水平[20]。这些研究表明circRNAs在PM2.5诱发的气道炎症及促进COPD的发生发展中发挥调控作用。

表1

circRNAs在环境暴露致肺部损伤和疾病中的作用

Table1.

The roles of circRNAs in environmental exposure-induced lung injuries and diseases

3.1.2   CS

CS中含有多种致癌化学物质,是公认的肺癌危险因素。无论是动物实验还是流行病学证据,都已证明了吸入CS与肺癌的密切联系[40-41]。CS吸入也是COPD的主要诱因之一,CS暴露导致气道上皮屏障功能受损从而引起参与分化、修复和促炎反应的信号通路失调[32]。COPD和肺癌在遗传、端粒缩短、线粒体功能障碍及衰老等方面具有相似性,因而COPD被认为可能是肺癌的驱动因素[42]。Zeng等[43]对CS处理后的原代人类小气道上皮细胞中的circRNAs表达谱进行分析,发现了903个差异表达的circRNAs。在CS暴露引起肺部损伤的机制研究中,circRNAs主要发挥miRNAs海绵作用参与肺部炎症、COPD及肺纤维化的发生发展(见表1),其中circRNAs与miR-21的结合既可激活TGF-β1/Smads通路参与肺纤维化,又可通过PTEN/ERK轴引起自噬介导肺气肿[2244]。另外,多个circRNA/miRNA轴靶向BRD4蛋白,介导COPD进展中的炎症和氧化应激[12-13]。从现有研究来看,circRNAs主要在CS引起的细胞凋亡、炎症反应、氧化应激、上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)等病理表现中发挥作用。

3.1.3   SiO2

长期暴露于SiO2粉尘引起的矽肺,是最严重的肺纤维化疾病之一,肺泡巨噬细胞(alveolar macrophage, AM)在矽肺进展中起重要作用,AM不断地摄入和释放SiO2颗粒,形成恶性循环,引起自噬和细胞死亡,进而导致炎症、结节病变和不可逆的纤维化[45]。近年来研究表明,circRNAs在矽肺的发生发展过程中发挥重要的调控作用(见表1)。circZC3H4与 miR-212的竞争性结合影响ZC3H4蛋白表达的过程在不同细胞中介导不同效应,circZC3H4参与SiO2诱导的巨噬细胞凋亡和活化以及上皮细胞EMT,两者均导致矽肺的发展[46-47]。在SiO2的诱导下,同一circRNA在不同细胞中的表达模式可能不同,circHECTD1在AM中下调,促进AM活化和成纤维细胞增殖、迁移,而在肺内皮细胞中circHECTD1上调,促进内皮间充质转化(endothelial-to-mesenchymal transition, EndMT)[2748]。有趣的是,circHECTD1既可与其亲本基因的竞争性剪接影响HECTD1蛋白表达,又可以直接与ZC3H12A蛋白作用参与调控,circHECTD1可能作为矽肺的潜在标志物。

3.1.4   苯并[a]芘(benzo[a]pyrene, BaP)

BaP主要由有机材料(如化石燃料)的不完全燃烧或香烟燃烧而产生,作为一种强致癌物,BaP在人体中被代谢活化为二羟环氧苯并芘或反式-7, 8-二羟-9, 10-环氧苯并芘,与DNA共价结合形成DNA加合物,导致遗传毒性,并激活癌症相关基因,诱发肺癌[49]。对正常BEAS-2B细胞和BaP恶性转化的BEAS-2B细胞的高通量测序检测到3431个差异表达的circRNAs,其中有2079个circRNAs表达上调,1352个circRNAs表达下调[50],提示circRNAs可能在肺癌的进展中有重要调控作用。BaP诱导16HBE细胞恶性转化后,多种circRNAs表达改变,并通过miRNA海绵作用影响关键靶蛋白表达,如与细胞恶性增殖、迁移和侵袭相关的富含AT序列特异性结合蛋白2(special AT-rich sequence binding protein, SATB2)、连环蛋白β结合蛋白1(catenin beta interacting protein 1, CTNNBIP1)、PH结构域和富含亮氨酸的重复蛋白磷酸酶1(pleckstrin homology domain leucine-rich repeatprotein phosphatase 1, PHLPP1)和剪接因子3b亚基3(splicing factor 3b subunit 3, SF3B3),从而引起LUSC及NSCLC发生发展[651-53](见表1)。表明circRNAs参与BaP诱导的肺癌发生,但circRNAs在这一过程中的作用在动物水平上还有待验证。

3.1.5   金属

环境中的某些金属及其化合物也会对肺部造成损害。镉(cadmium, Cd)是一种普遍存在的金属污染物,人体通过在职业环境中吸入或者吸烟而暴露于镉。流行病学证据表明,镉暴露增加了肺癌的患病风险且在镉的致癌过程中,表观遗传机制发挥重要作用[54]。已有研究证明了circRNAs在镉致肺癌过程中的调控作用,circPUS7/miR-770/KRAS轴和circ-SHHPH/miR-224-5p/QKI轴均参与镉诱导的BEAS-2B细胞转化[55-56]。钕(neodymium, Nd)是一种稀土元素,广泛应用于农业、畜牧业、激光材料、磁性材料等,人体通过呼吸道接触Nd2O3颗粒会引起肺部炎症。circ_0000638/miR-498-5p/NKRF轴和circ_0039411/miR-93-5p/STAT3轴均参与调控Nd2O3诱导的16HBE细胞炎症反应[457]。虽然研究报道了这些金属对细胞的毒性作用及circRNAs在其中的作用机制,但尚缺少动物水平的证据。

3.1.6   其他有害气体

氡气(radon, Rn)是一种环境放射性气体,是地壳岩石中的铀衰变后的产物,可从底土扩散聚积在封闭的住宅或作业区而被居民和矿工吸入,Rn已被世界卫生组织归为致癌物,吸入Rn可通过氧化损伤、基因突变、染色体畸变和DNA损伤导致肺癌发生[58]。有研究证明,Rn暴露后,小鼠肺组织出现炎症反应,对肺组织中circRNAs表达谱进行分析,发现了107个上调和83个下调的circRNAs,差异表达的circRNAs可能在Rn诱导的肺癌中起重要作用[59]。光气(phosgene, COCl2)作为化工有机合成的基础原料,其职业暴露会导致急性肺损伤[60]。有研究分析了COCl2暴露后大鼠肺组织中ncRNAs表达谱,结果显示,COCl2暴露导致56个circRNAs的差异表达,分析表明差异表达的RNAs主要参与信号转导、免疫过程和癌症[61]。虽然这些研究证明了circRNAs参与调控这些有害气体诱导的肺部损伤,但对其调控机制的认识仍然有限,有待进一步探索。

3.2   circRNAs在环境暴露所致肺部疾病中的调控作用

3.2.1   circRNAs失调与细胞内环境稳态破坏

外源环境化学物刺激细胞产生应激,激活相关转录因子,从而影响mRNAs和ncRNAs的转录,由于circRNAs没有5'和3'末端,可抵抗核酸酶的降解,这种稳定性有助于维持细胞的稳态,circRNAs的异常表达会加剧细胞的应激反应,使细胞稳态被破坏,从而诱导疾病发生[70] 。环境暴露使肺组织细胞发生应激,失调的circRNAs通过激活相关分子通路,引发细胞炎症、自噬、凋亡等[2069]。此外,单个circRNA不仅可以与单个miRNA结合,某些circRNAs含有多个miRNAs结合位点,例如circFOXO3和circITCH可分别与多个不同的miRNAs结合[71]。可见,在环境因素引起细胞内环境失调进而导致细胞损伤的过程中,circRNAs的调控作用复杂多样。

3.2.2   circRNAs参与遗传损伤修复并影响基因表达

暴露于某些环境因素会损害基因组的稳定性,诱导DNA损伤反应(DNA damage response, DDR),细胞启动同源重组或非同源末端连接(non-homologous end joining, NHEJ)的修复途径,而circRNAs在DDR中发挥重要作用(图2A)。例如,circ_Cabin1可在PM2.5诱导的巨噬细胞DDR中抑制NHEJ修复[62]。circRNAs通常由剪接体产生,它可以与前体mRNAs竞争剪接位点来调节宿主基因的表达[18]图2B)。在SiO2诱导肺纤维化的过程中,circHECTD1即通过这种剪接竞争机制影响hectd1 mRNA表达,诱导细胞迁移[48]。大多数定位于细胞质的circRNAs在转录后翻译水平调控基因表达,包括常见的circRNAs与miRNAs的竞争性结合(图2C)以及与RBPs的结合(图2D),或者直接作用于相关靶蛋白(图2E)。circ_406961结合ILF2蛋白,调节下游分子途径,参与PM2.5诱导的炎症反应[26]。circHECTD1则可直接隔离ZC3H12A蛋白影响巨噬细胞活化,参与矽肺的发生[27]

图 2

circRNAs参与遗传损伤修复和基因表达调控过程并介导肺部疾病发生

Figure2.

CircRNAs are involved in the process of genetic damage repair and gene expression and mediate lung diseases

A:circRNAs参与遗传损伤修复;B:circRNAs与前体mRNAs竞争剪接位点影响宿主基因表达;C:circRNAs通过miRNAs海绵影响靶基因表达;D:circRNAs结合RBPs;E:circRNAs隔离蛋白质并影响其功能。

3.2.3   circRNAs参与免疫防御机制

外界环境的刺激会引起机体产生免疫反应。PM2.5暴露会通过破坏气道上皮宿主防御功能、改变呼吸微生态以及干扰免疫细胞的功能来削弱呼吸系统的免疫防御能力,增加肺对外界环境刺激的易感性[72]。CS暴露会显著影响免疫系统,损害多种免疫细胞的先天防御机制,引发过度的炎症反应,导致COPD、肺癌等疾病发生[73]。可见,免疫受损是环境暴露致肺部疾病发生中非常重要的环节。在环境暴露所致肺部炎症的研究中,多条circRNA/miRNA轴指向NF-κB的激活。NF-κB是免疫稳态的关键调节因子,参与的免疫应答与炎症和癌症的发生息息相关[74]。此外,已证明circRNAs还参与调控肺癌进展中的免疫应答过程[10-11]。综上所述,circRNAs可能参与环境暴露诱导下的肺部免疫防御功能的改变,但其具体机制仍有待研究。

4   结论和前景

环境暴露引起的肺部疾病往往是慢性的,疾病进展中伴随着circRNAs的异常表达,若能对此类疾病的早诊早治采取早期有效的干预将是公共卫生领域的重大突破。circRNAs广泛存在于人类外周血、唾液、尿液等生物样本中,与其他ncRNAs相比circRNAs具有良好的稳定性、较长的半衰期、遗传保守性和组织特异性以及高丰度表达,这些优势使其具有作为生物标志物的潜在应用价值[1]。几种circRNAs已被鉴定为肺癌、肺动脉高压和肺结核的临床生物标志物,此外,circRNAs也可以作为特殊的肿瘤治疗靶点[3]

本文梳理了circRNAs的生物学功能和分子作用机制,讨论了circRNAs在多种环境暴露诱导的肺部疾病中的调控作用。然而,circRNAs在环境暴露相关疾病的机制研究仍处于初步阶段,仍存在许多待解决的问题。首先,多数研究仅在体外探讨和验证了circRNAs的调控机制,而缺少体内研究数据。其次,人体对环境因素的暴露是复杂的,除了暴露的长期性外,现实情况下的多种环境因素的联合暴露也是研究中需要考虑的问题。另外,随着工业的发展和人类消费模式的改变,许多威胁人类健康的新型环境污染物逐渐受到关注,例如微塑料、内分泌干扰物、药品与个人护理用品等,这些污染物的暴露对人体健康的风险亟待研究。期望未来的研究进一步扩充对已知环境因素暴露的基础研究和基于人群暴露监测的流行病学调查,进一步了解肺部疾病中表观遗传和环境暴露的联系,开展circRNAs作为生物标志物的转化应用研究。

图 1

circRNAs分子作用机制

Figure 1

Molecular mechanisms of circRNAs

A:circRNAs的不同生成和剪接方式产生三种主要亚型;B:EIciRNAs和ciRNAs主要存在于细胞核中,参与调控亲本基因的转录;C:circRNAs作为miRNAs海绵抑制miRNAs活性;D:circRNAs与RBPs相互作用;E:circRNAs编码翻译蛋白质。
表1

circRNAs在环境暴露致肺部损伤和疾病中的作用

Table 1

The roles of circRNAs in environmental exposure-induced lung injuries and diseases

图 2

circRNAs参与遗传损伤修复和基因表达调控过程并介导肺部疾病发生

Figure 2

CircRNAs are involved in the process of genetic damage repair and gene expression and mediate lung diseases

A:circRNAs参与遗传损伤修复;B:circRNAs与前体mRNAs竞争剪接位点影响宿主基因表达;C:circRNAs通过miRNAs海绵影响靶基因表达;D:circRNAs结合RBPs;E:circRNAs隔离蛋白质并影响其功能。

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[基金项目] 国家自然科学基金项目(82273680);江苏省自然科学基金项目(BK20211374)

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[收稿日期] 2022-01-11

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环状RNAs在环境暴露所致肺部疾病中的作用及机制

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