《环境与职业医学》杂志官方网站 《环境与职业医学》杂志官方网站

首页> 过刊浏览> 正文

2018, 35(12):1150-1161.

砷代谢与癌症、心血管疾病以及糖尿病的关系:流行病学证据的系统回顾


发布日期: 2019-01-07

[背景] 有关砷代谢对个体癌症、心血管疾病和糖尿病易感性的证据尚未得到正式和全面的回顾。

[目的] 本研究旨在系统研究流行病学调查中砷代谢与癌症、心血管疾病以及糖尿病结局的关系。其次,描述全球范围内不同人群间砷代谢的变异。

[方法] 以2016年1月前为限,检索Medline/PubMed和EMBASE,并应用预先确定的排除标准。采用成分数据分析来描述砷代谢生物标志的分布并评估砷暴露与代谢之间的关联。

[结果] 共有28项研究符合纳入标准,其中12项与癌症相关,9项与心血管疾病相关,7项与糖尿病结局相关。无机砷百分比iAs%、单甲基砷百分比MMA%和二甲基砷百分比DMA%的中位数四分位间距分别为11.2%7.8%~14.9%、13.0%10.4%~13.6%和74.9%69.8%~80.0%。各项研究结果表明,砷暴露水平越高,则iAs%越高,DMA%越低,但与MMA%无关。就癌症而言,大多数研究发现MMA%越高、DMA%越低,则全位点癌症、泌尿道上皮肿瘤、肺癌和皮肤癌的发生风险越高。就心血管疾病而言,通常MMA%越高,则颈动脉粥样硬化和临床心血管疾病的发生风险越高,但与高血压无关。就糖尿病结局而言,MMA%越低且DMA%越高,则代谢综合征和糖尿病的发生风险越高。

[结论] 人群中iAs%和DMA%的水平与砷暴露水平相关,但MMA%与砷暴露水平无关。研究结果提示,MMA%越高,癌症和心血管疾病发病风险增加;而MMA%越低,糖尿病和代谢综合征发病风险增加。需要更多的人群研究和实验室研究来进一步评价和了解砷暴露对砷代谢的影响,以及砷代谢对发病的影响。

1   前言

由于慢性砷暴露会使多个器官系统受累, 引起多种癌症和心血管疾病, 也有可能导致呼吸道疾病、糖尿病、不良神经认知结局和肾脏疾病(Kuo等, 2013; Moon等, 2012; NRC, 2001; Naujokas等, 2013; Tyler和Allan, 2014; Wu等, 2014b), 因此水和食物中的无机砷是进行风险评估和减少/减轻暴露时需首要考虑的毒物(ATSDR, 2011; IPCS, 2010)。了解砷的健康效应需评估个体间变异对砷代谢的影响。无机砷(inorganic arsenic, iAs), 包括砷酸盐和亚砷酸盐, 吸收后主要在肝脏中经甲基化转变为单甲基砷(monomethyl arsenic, MMA)和二甲基砷(dimethylated arsenic, DMA)化合物, 随后这些甲基砷与非甲基化无机砷通过肾脏排出(Vahter, 2002)。然而, 对于甲基化过程是减少还是增强砷的毒性仍存在争议, 也许这取决于研究的结局(Rossman, 2003; Styblo等, 2000)。

尿砷代谢通常按单种砷形态除以总砷(iAS%、MMA%和DMA%)的形式报道, 或按一级甲基化指标(PMI, MMA与iAs的比值)和二级甲基化指标(SMI, DMA与MMA的比值)报道(Del Razo等, 1997)。据报道, 尿砷代谢物中约含有10%~30%iAS、10%~20%MMA和60%~80%DMA, 人群间和人群内都存在很大变异(Hernandez和Marcos, 2008; Huang等, 2009; Steinmaus等, 2005; Vahter, 2000)。在中国台湾、孟加拉国和阿根廷的人群中, 高MMA%和低DMA%与癌症和心血管结局相关(Chen等, 2013b; Hsueh等, 1997; Steinmaus等, 2006; Tseng等, 2005)。在墨西哥、中国台湾和美国人群中, 低MMA%和高DMA%与高体质量指数和糖尿病结局有关(Chen等, 2012; GomezRubio等, 2011; Gribble等, 2013)。

个体发生癌症、心血管疾病和糖尿病的易感性与砷代谢有关, 但目前尚未进行过正式且全面的回顾。本研究旨在系统性回顾砷代谢(测尿砷含量)在癌症、心血管疾病和糖尿病相关结局中的作用。本研究评估不同砷暴露水平下, 与更高疾病风险相关的甲基化模式在不同疾病和人群间是否一致。通过二次分析描述全球不同人群中尿砷代谢特征。

2   方法

2.1   检索策略和研究选择

系统检索和审核过程依照《流行病学观察性研究的Meta分析》 (Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology, MOOSE)的指南来进行(Stroup等, 2000)。在PubMed/Medline (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)和EMBASE (https://www.embase.com)上检索有关砷代谢在癌症、心血管疾病和糖尿病相关结局中作用的原创流行病学研究。检索砷代谢时, 使用以下MeSH主题词和自由词:"砷" "甲基化" "新陈代谢" "砷代谢"和"砷甲基化", 并联合其他与关键研究概念相关的正文中特定术语。补充材料中提供了在Pubmed和EMBASE数据库中完整的检索策略[" PubMed和EMBASE数据库砷代谢和相关研究结局的检索策略Medline/PubMed (2016年1月25日)和EMBASE (2016年1月25日) "] [" PubMed and EMBASE database search strategies for arsenic metabolism and outcomes of interest Medline/PubMed(Jan 25, 2016) " and" EMBASE(Jan 25, 2016) "], 图S1展示了识别、选择和排除各研究的流程图。检索时间从1966年1月到2016年1月, 无语言限制。同时手动审查了来自相关原始研究和研究者文件中的参考文献列表。

排除非人群研究后, 筛选记录的初步排除标准如下: a)非原始研究的出版物(如:综述、编者按和非研究性快报); b)病例报告和病例组研究; c)未关注癌症、心血管结局(冠心病、中风、外周动脉疾病和高血压)或糖尿病和糖尿病相关结局(包括糖尿病前期和代谢综合征)的研究; d)未报告砷代谢信息(以尿中砷形态的百分数或比值计)的研究。检查全文后, 删除满足以下任一条件的记录: a)未报道砷代谢与研究结局间的关系; b)只关注砷相关的皮肤损伤(初癌); c)在孕妇中进行的研究(怀孕可能会影响砷代谢) (Hopenhayn等, 2003); d)在18岁以下人群中进行的研究(Su等, 2012)。若干测量了砷代谢的研究也被排除, 因为这些研究只是按砷代谢水平分层后报道了砷暴露与研究结局的关系, 并不是研究砷代谢本身(Engström等, 2015; Leonardi等, 2012; Tseng等, 2005)。对于在相同人群中进行且结局相同的研究[有11项研究均以同样的台北人群为研究对象(Chiang等, 2014; Chung等, 2008, 2010, 2011a, 2011b, 2013a, 2013b; Huang等, 2016; Pu等, 2007; Wu等, 2013a; Wu等, 2013b), 2项研究均已同一个台南人群为研究对象(Chen等, 2003a, 2005), 3项研究是在地方性乌脚病地区进行的(Hsu等, 2015; Huang等, 2008a, 2008b), 以上研究均来自中国台湾; 有4项研究在孟加拉国进行(Chen等, 2013a, 2013b; Wu等, 2014a, 2015);有2项研究在内蒙古进行(Li等, 2013a, 2015)], 本研究选择样本量最大且统计分析的信息更完整的研究(Chen等, 2013b, 2003a; Huang等, 2008a; Li等, 2013a; Pu等, 2007)。

2.2   数据提取

Chin-Chi Kuo和Katherine A. Moon两位审查员独立从符合纳入标准的文章中提取数据。使用标准化数据提取表格记录研究特征(作者、期刊、发表年份、国家、研究设计和研究目的); 参与者特征[研究人群(普通人群和医院来源的人群)、参与者数量、年龄、性别和尿或水中砷暴露水平]; 砷代谢测量指标(iAs%、MMA%、DMA%、PMI和SMI); 结局定义; 相关性分析结果, 包括校正变量。本研究采用Longnecker等的观察性研究标准来评价研究质量, 涉及暴露评估、结局定义和建模方法(Longecker等, 1988)。这两位审查员间意见不一致, 则通过与第三位审查员进行协商和讨论来解决。

2.3   统计方法

对于平均年龄、性别分布、水和尿中平均砷浓度以及各砷代谢生物标志(iAs%、MMA%、DMA%、PMI和SMI), 若无直接报告的数据, 则由本研究进行推算。有4项评价人群间砷代谢分布研究未报告水或尿中砷浓度, 则砷暴露水平基于已报告的水中砷浓度来计算[阿根廷、美国加利福尼亚州和内华达州为50 μg/L (Steinmaus等, 2006), 中国为100 μg/L (Li等, 2013a), 智利北部为100 μg/L (Melak等, 2014)], 并假设尿砷和水砷浓度呈正相关(Murcott, 2012)。整个研究中, 砷暴露水平估计值(eAs, μg/L)根据推算的水砷浓度(μg/L)、尿砷浓度(μg/L或μg/g, 以肌酐校正)或能反映研究招募时水砷浓度的以往生物监测数据(μg/L)来确定。大多数研究报告了人群砷代谢生物标志的平均数。对未报告上述数据的研究, 则用每种砷形态平均浓度除以总砷平均浓度或除以无机砷与甲基砷的总和来计算每种砷代谢生物标志的平均数。有3项研究提供了病例和非病例的砷代谢生物标志中位数, 则本研究用非病例的数据来估计砷代谢生物标志的平均数(Gilbert-Diamond等, 2013; Huang等, 2008a; Lopez-Carrillo等, 2014)。

本研究使用各个研究中砷代谢生物标志(iAs%、MMA%和DMA%)平均值的中位数(四分位间距)来描述人群砷代谢。这些生物标志很复杂, 因为它们相互依赖且总和为100%。比如, MMA%越高可能表明iAs%越低, 也可能表明DMA%越低。本研究使用三轴图(二维三角图或三元图)来代表各研究人群iAs%、MMA%和DMA%的平均数。数据固有的非正态性使得传统线性回归模型不再适用。用等距log比值法进行成分数据分析(van den Boogaart和Tolosana-Delgado, 2013a), 描述尿砷平均浓度(对于未报告尿砷水平的研究, 使用同时期饮用水砷测定数据或已发布的砷生物监测数据)与砷代谢生物标志(iAs%、MMA%和DMA%)间的关系。对砷代谢成分的比值进行log转换主要是为了应用标准化多元回归方法, 根据砷暴露估计值来估测每种砷代谢成分的预测值。这种方法的重点是标度不变, 即重点在于这些成分的相对量, 而非绝对值。当存在零值或缺失值时, 使用log比值方法时需要一些额外假设(van den Boogaart等, 2015)。可参考相关书籍和综述(Aitchison, 1986; Lovell等, 2015; Pawlowsky-Glahn等, 2007; Pawlowsky-Glahn和Buccianti, 2011; van den Boogaart和Tolosana-Delgado, 2013a)获得更多关于成分数据分析的信息, 包括模型诊断和变量选择。所有统计分析和成分数据分析的图示均使用R语言(3.0.0版本, R发展核心团队)中的ggtern安装包(基于ggplot2绘制三元图的安装包, Nicholas Hamilton)和compositions:成分数据分析(1.30-1版本; K. G. van den Boogaart, Raimon Tolosana, Mateva Bren)。

为了评估砷代谢生物标志物与健康效应(癌症、心血管疾病和糖尿病相关结局)之间的关联, 我们从调整了大多数协变量的模型中检索相对风险估计值。完全调整后的模型和粗模型间没有差异。为识别各研究的砷代谢模式, 本研究评价了各研究中关联的大小和方向, 但只描述了单项研究有无统计学意义, 而未考虑研究之间的统计学显著性。由于大部分健康终点的研究样本量都较少且各研究报告形式不一致, 故本研究未进行meta分析。

3   结果

3.1   各研究人群的砷代谢

共26项研究符合纳入标准, 其中12项与癌症相关, 10项与心血管疾病相关, 5项与糖尿病结局相关。这26项研究中, 有12项中国台湾的研究(Chen等, 2012, 2003a, 2003b; Chung等, 2009; Hsueh等, 1997; Huang等, 2007, 2008a; YL Huang等, 2009; Pu等, 2007; Wang等, 2011; Wu等, 2006; Yu等, 2000), 4项美国的研究(Gilbert-Diamond等, 2013; Kuo等, 2015; Moon等, 2013; Steinmaus等, 2006), 3项孟加拉国的研究(Chen等, 2013a, 2013b; Nizam等, 2013), 3项墨西哥的研究(Del Razoetal, 2011; Lopez-Carrillo等, 2014; Mendez等, 2016), 2项中国的研究(Li等, 2013a, 2013b), 2项阿根廷的研究(Steinmaus等, 2006, 2010), 和1个智利的研究(Melak等, 2014)。纳入的14个不同研究人群的iAs%、MMA%和DMA%的中位数(四分位间距)分别是9.4% (7.4%~10.2%)、12.9% (10.1%~13.3%)和77.3% (71.3%~80.1%)。iAs%、MMA%和DMA%的成分均数分别为9.4%、12.3%和78.4%。图 1图 2的上图总结了研究人群中砷代谢的分布和变异情况。与iAs%和DMA%比较, 人群间MMA%变异性更低, 其人群均值范围从孟加拉国福里德布尔的9.4% (Nizam等, 2013)到阿根廷科尔多瓦的14.6% (Steinmaus等, 2006) (见图 2的上图和中图)。砷暴露水平与砷代谢生物标志的相关性分析发现, 尿砷浓度估计值增加1倍, iAs%增加0.8% (95%CI: -0.2%~1.9%); MMA%与之未见关联(尿砷浓度估计值增加1倍, MMA%增加0.1%, 95%CI: -0.5%~0.8%); DMA%减少1.3% (95%CI: -3.0%~0.5%)。通过成分数据分析, 本研究在人群水平上确证了相似的砷暴露与砷代谢指标间的关系(图 2的下图)。除去由水中砷浓度估测尿砷浓度的研究(Li等, 2013a; Melak等, 2014; Steinmaus等, 2006), 经敏感性分析得到相似的结果:尿砷浓度估计值增加1倍, iAs%增加0.9% (95%CI: -0.1%~1.9%); MMA%与之无关(尿砷浓度估计值增加1倍, MMA%增加0.1%, 95%CI: -0.6%~0.8%); DMA%减少1.2% (95%CI: -3.0%~0.6%) (图S2)。

图 1

全球研究人群中尿砷代谢分布的三元图

图 2

研究人群砷代谢生物标志的变异性

3.2   研究设计和质量评价

根据研究设计分类, 有7项是现况研究, 12项病例-对照研究, 7项前瞻性队列研究。这些研究在报告砷代谢生物标记和建模时存在显著异质性(见表S2-S4)。大多数病例-对照研究未报告访谈时间、对照组应答率、病例-对照的选择, 而这些标准通常用于控制潜在的监测、选择和回忆偏倚。前瞻性研究中, 虽然有3项研究描述砷代谢和健康结局的关联时未调整总砷暴露水平(Chung等, 2009; Hsueh等, 1997; Wang等, 2011), 但总体上都符合主要的质量标准。

3.3   砷代谢与癌症

12项关于砷代谢与癌症的研究中, 2项是前瞻性队列研究(Chung等, 2009; Huang等, 2008a), 10项是病例-对照研究(见表 1)。有7项研究在中国台湾开展, 6项在地方性乌脚病地区进行(饮用水砷浓度≥ 100 μg/L) (Chen等, 2003a, 2003b; Chung等, 2009; Hsueh等, 1997; Huang等, 2008a; Yu等, 2000), 1项在台北市进行(饮用水砷浓度<100 μg/L) (Pu等, 2007)。除了中国台湾, 在阿根廷(Steinmaus等, 2006, 2010)、智利(Melak等, 2014)、美国(Gilbert-Diamond等, 2013; Steinmaus等, 2006)和东欧(Leonardi等, 2012)人群中也进行过研究。阿根廷和智利的研究人群饮用水砷暴露水平均≥ 100 μg/L (Melak等, 2014; Steinmaus等, 2006)。美国加利福尼亚和内华达的研究人群饮用水砷暴露水平>50 μg/L (Steinmaus等, 2006), 美国新罕布什尔的研究人群饮用水砷暴露水平<100 μg/L (Gilbert-Diamond等, 2013)。这些研究中, 有5项是评估泌尿道上皮癌的研究(Chen等, 2003b; Huang等, 2008a; Melak等, 2014; Pu等, 2007; Steinmaus等, 2006), 4项皮肤癌研究(Chen等, 2003a; Gilbert-Diamond等, 2013; Hsueh等, 1997; Yu等, 2000), 2项肺癌研究(Melak等, 2014; Steinmaus等, 2010), 1项乳腺癌研究(Lopez-Carrillo等, 2014), 1项关于癌症发生率的研究(Chung等, 2009) (见表 1)。所有研究的癌症结局都根据病理学和医疗信息确定, 但未提供癌症组织学亚型分析(见表 1)。砷代谢的定义中, 有4项研究用砷代谢物百分数表示(iAs%、MMA%、DMA%) (Hsueh等, 1997; Melak等, 2014; Steinmaus等, 2006; Steinmaus等, 2010); 1项研究用甲基化指数表示(PMI和SMI) (Chen等, 2003b); 7项研究用砷形态百分数和甲基化指数共同表示(Chen等, 2003a; Chung等, 2009; GilbertDiamond等, 2013; Huang等, 2008a; Lopez-Carrillo等, 2014; Pu等, 2007; Yu等, 2000) (见表 1)。

表1

砷代谢与癌症的相关研究

3.3.1   泌尿道上皮癌

5项泌尿道上皮癌研究中(Chen等, 2003b; Huang等, 2008a; Melak等, 2014; Pu等, 2007; Steinmaus等, 2006), 4项报告与MMA%呈正相关(Huang等, 2008a; Melak等2014; Pu等, 2007; Steinmaus等, 2006), 3项报告与iAs%、DMA%呈正相关(Huang等, 2008a; Melak等, 2014; Pu等, 2007), 3个报告与PMI、SMI呈正相关(Chen等, 2003b; Huang等, 2008a; Pu等, 2007)。比较MMA%最高组与最低组发现, 泌尿道上皮癌的相对危险度(relative risk, RR)估计值在各研究中方向一致(RR=1.2~2.8), 不过只有1项研究的相关性具有统计学意义(表 1图 3) (Pu等, 2007)。各研究SMI对应的RR估计值方向也一致(RR=0.3~0.6), 不过只有1项研究的相关性具有统计学意义(Pu等, 2007)。不同研究中iAs%、DMA%和PMI对应的RR估计值方向不一致, iAs%的RR是0.3~1.4, DMA%为0.3~1.7, PMI为0.5~3.1 (表 1)。

图 3

砷甲基化模式与癌症、心血管疾病和糖尿病相关结局的相关性

3.3.2   肺癌

2项肺癌的研究均报告了肺癌与MMA%的相关性(Melak等, 2014; Steinmaus等, 2010), 其中一个研究还报告了肺癌与iAs%、DMA%间的相关性(Melak等, 2014)。没有研究表明肺癌与PMI、SMI存在相关性。MMA%对应的肺癌RR估计值分别为2.3和3.1, 均有统计学意义(表 1)。

3.3.3   皮肤癌

4项皮肤癌研究中[3项非黑色素瘤皮肤癌研究(Chen等, 2003a; Hsueh等, 1997; Yu等, 2000), 1项鳞状细胞癌研究(Gilbert-Diamond等, 2013)]均报告了皮肤癌与MMA%的相关性(Chen等, 2003a; Gilbert-Diamond等, 2013; Hsueh等, 1997; Yu等, 2000), 其中2项报告了其与iAs%的相关性(Gilbert-Diamond等, 2013; Yu等, 2000), 3项报告了其与DMA%的相关性(Chen等, 2003a; Gilbert-Diamond等, 2013; Yu等, 2000), 2项报告了其与PMI的相关性(Chen等, 2003a; Gilbert-Diamond等, 2013), 3项报告了其与SMI的相关性(Chen等, 2003a; Gilbert-Diamond等, 2013; Yu等, 2000)。比较MMA%最高组和最低组发现, 皮肤癌RR估计值在各研究中方向一致(RR=1.4~5.5), 不过只有一项研究的相关性具统计学意义(Yu等, 2000)。针对iAs%, 1项研究报告其与皮肤癌不相关, 另1个研究报告了无统计学意义的正相关(表 1)。针对DMA%, 一项研究发现其与皮肤癌呈正相关且有统计学意义(RR=3.25) (Yu等, 2000), 但其他研究报告无统计学意义的负相关(Chen等, 2003a; Gilbert-Diamond等, 2013)。2项研究发现PMI与皮肤癌呈正相关, 但无统计学意义(Chen等, 2003a; Gilbert-Diamond等, 2013)。针对SMI, 1项研究发现了其与皮肤癌呈无统计学意义的正相关(Yu等, 2000), 1项研究报告了两者间呈无统计学意义的负相关(Chen等, 2003a), 1个研究未发现两者存在相关性(Gilbert-Diamond等, 2013)。

3.3.4   砷代谢和心血管疾病

10项报告心血管结局的研究中, 5项来自中国台湾(Huang等, 2007; YL Huang等, 2009; Wang等, 2011; Wu等, 2006), 2项来自孟加拉国(Chen等, 2013a, 2013b), 2项来自中国(Li等, 2013a, 2013b), 1项来自美国(Moon等, 2013), 1项来自墨西哥(Mendez等, 2016)。除美国的研究(Moon等, 2013)外, 所有的研究人群都属于高砷暴露(饮用水砷>100 μg/L)。就研究设计而言, 3项为前瞻性队列研究(Chen等, 2013b; Moon等, 2013; Wang等, 2011)、1项巢式病例-对照研究(Wu等, 2006)和6项现况研究(Chen等, 2013a; Huang等, 2007; YL Huang等, 2009; Li等, 2013a, 2013b; Mendez等, 2016)。研究结局包括高血压(n=5) (Huang等, 2007; Li等, 2013a, 2013b; Mendez等, 2016; Wang等, 2011)、颈动脉粥样硬化(n=3) (Chen等, 2013a; YL Huang等, 2009; Wu等, 2006)和总心血管疾病(n=2) (Chen等, 2013b; Moon等, 2013)。有5项研究报告了每种砷代谢物百分数(iAs%、MMA%和DMA%) (Li等, 2013a, 2013b; Moon等, 2013; Wang等, 2011; Wu等, 2006), 其他5项研究报告了每种砷代谢物的百分数和砷甲基化指数(PMI和SMI) (表 2) (Chen等, 2013a, 2013b; Huang等, 2007; YL Huang等, 2009; Mendez等, 2016)。

表2

砷代谢与心血管疾病的相关研究

表3

砷代谢与代谢综合征和糖尿病的相关研究

3.3.5   心血管疾病发病率和死亡率

临床上心血管疾病的定义是随访期间发生的致死性或非致死性中风、冠心病、心力衰竭或其他心脏疾病(Chen等, 2013b; Moon等, 2013)。两项分别来自孟加拉国和美国的前瞻性队列研究基于MMA%研究了砷代谢与心血管疾病发病率间的相关性(表 2) (Chen等, 2013b; Moon等, 2013)。其中, 美国的队列研究也调查了砷代谢与心血管疾病死亡率间的相关性(Moon等, 2013)。孟加拉国的队列研究同时报告了iAs%、DMA%、PMI和SMI。孟加拉国的研究发现, MMA%越高、SMI越低, 则心血管疾病发病风险越高; iAs%、DMA%和PMI与心血管疾病不相关(Chen等, 2013b)。美国的研究发现, iAs%越低, 则临床上心血管疾病发病和死亡风险越高(Moon等, 2013)。

3.3.6   颈动脉粥样硬化

颈动脉粥样硬化的评估基于颅外颈动脉多普勒超声。这3项颈动脉粥样硬化研究中, 1项是前瞻性研究(Wu等, 2006), 2项是现况研究(Chen等, 2013a; YL Huang等)。3项研究均报告了颈动脉粥样硬化与MMA%的相关性(Chen等, 2013a; YL Huang等, 2009; Wu等, 2006), 2项研究报告了其与iAs%、DMA%的相关性(Chen等, 2013a; YL Huang等), 2项研究报告了其与PMI、SMI的关联(Chen等, 2013a; YL Huang等, 2009) (表 2)。有2项研究发现, 颈动脉内中膜越厚, MMA%越高, 但只有1项研究结果具有统计学意义(Chen等, 2013a; YL Huang等, 2009)。iAs%的结果在这2项研究中不一致(Chen等, 2013a; YL Huang等, 2009)。2项研究均发现DMA%越高, 颈动脉粥样硬化的风险越低, 但结果无统计学意义(Chen等, 2013a; YL Huang等, 2009)。这2项研究均未发现PMI、SMI与颈动脉粥样硬化相关。

3.3.7   高血压

所有的高血压研究均根据WHO标准方法测量血压和定义高血压。5项与高血压相关的研究中, 有4项是现况研究(Huang等, 2007; Li等, 2013a, 2013b; Mendez等, 2016), 1项是前瞻性队列研究(Wang等, 2011)。5项研究均报告了高血压与iAs%、MMA%、DMA%的相关性, 其中2项研究也报告了高血压与PMI、SMI的相关性(Huang等, 2007; Mendez等, 2016)。MMA%与高血压的相关性在各研究间不一致, 包括正相关(Li等, 2013a)、负相关(Mendez等, 2016; Wang等, 2011)和不相关(Huang等, 2007; Li等, 2013b), 但以上结果均无统计学意义。高血压与iAs%、DMA%的相关性在各研究间也不一致(表 2图 3)。

3.4   砷代谢和糖尿病相关结局

共有5项研究评价了砷代谢与糖尿病相关结局的相关性(Chen等, 2012; Del Razo等, 2011; Kuo等, 2015; Mendez等, 2016; Nizam等, 2013)。这些研究均于2011年后发表。3项是现况研究(Chen等, 2012; Del Razo等, 2011; Mendez等, 2016), 1项是病例-对照研究(Nizam等, 2013), 1项是前瞻性队列研究(Kuo等, 2013)。这些研究分别在中国台湾(Chen等, 2012)、孟加拉国(Nizam等, 2013)、墨西哥(Del Razo等, 2011; Mendez等, 2016)和美国(Kuo等, 2015)人群中进行。除美国研究人群(Kuo等, 2015)外, 其他研究人群均属高砷暴露(饮用水砷质量浓度>100 μg/L)。研究结局包括糖尿病(n=4) (Del Razo等, 2011; Kuo等, 2015; Mendez等, 2016; Nizam等, 2013)和代谢综合征(n=1) (Chen等, 2012)。糖尿病的定义在各研究间具有一致性, 根据血糖和自报的医师诊断或用药史信息确定(Del Razo等, 2011; Kuo等, 2015; Mendez等, 2016; Nizam等, 2013)。5项研究中, 4项报告了此疾病结局与MMA%、iAs%、DMA%的相关性(Chen等, 2012; Kuo等, 2015; Mendez等, 2016; Nizam等, 2013), 4项报告了与PMI、SMI的相关性(Chen等, 2012; Del Razo等, 2011; Mendez等, 2016; Nizam等, 2013)。有4项研究发现, MMA%越低、DMA%越高, 则发生糖尿病或代谢综合征的风险越高(Chen等, 2012; Kuo等, 2015; Mendez等, 2016; Nizam等, 2013)。SMI与糖尿病风险呈正相关(Chen等, 2012; Del Razo等, 2011; Mendez等, 2016; Nizam等, 2013), 但只有2项研究的结果具有统计学意义(Chen等, 2012; Mendez等, 2016)。对于PMI, 1项研究发现其与糖尿病或代谢综合征呈无统计学意义的正相关(Nizam等, 2013), 2项研究发现其与糖尿病或代谢综合征呈有统计学意义的负相关(Chen等, 2012; Mendez等, 2016), 1项研究未发现相关性(Del Razo等, 2011)。

5   讨论

5.1   主要发现

通过砷代谢与疾病相关性的系统回顾发现, 不同慢性病结局与砷代谢模式的相关性是不同的(图 3)。大多数研究发现, 癌症与高MMA%、低DMA%相关; 心血管疾病发病率和颈动脉粥样硬化患病率与高MMA%相关, 但大多数研究结果都不具统计学意义。所有研究均未发现高血压与砷代谢相关。所有研究均发现MMA%越低、DMA%越高, 则糖尿病或代谢综合征风险越高。此研究主要不足体现在砷代谢评价方法的异质性和选择性报告问题, 这使得结果的比较和解释变得困难。各研究团队应统一流行病学研究中砷代谢的评价方法。

评价人群间砷代谢时, 本研究发现人群间砷代谢测量值的分布变异性很大。以往研究已观察到砷代谢的人群间变异(Loffredo等, 2003; Vahter 2000)。本综述发现, 砷暴露(饮用水或尿砷浓度)与iAs%、DMA%相关(水中砷浓度越高, 则iAs%越高, DMA%越低); 但砷暴露与MMA%不相关。比较各国研究人群MMA%数据发现, 不同人群间MMA%的变异性低于iAs%和DMA%的变异性。据我们所知, 没有研究直接调查砷暴露水平与砷代谢的关联。虽然墨西哥拉古内拉地区进行的研究样本数量少, 但也发现了相似的结果(Del Razo等, 1997)。人群研究中MMA%变异度更低的现象与动物研究结果一致, 小鼠实验显示, 当砷酸钠暴露从0.5 μg/L增高至5 000 μg/L时, iAs%增加14.4%, DMA%减少16.1%, 但MMA%仅增加1.3% (Hughes等, 1994)。中国台湾西南部一项随访15年以上的研究发现, 总无机砷暴露平均值减少17.8 μg/L时(从74.9 μg/L减至57.1 μg/L), iAs%减少4.9%, MMA%减少6.8%, DMA%增加11.7%, 但研究未考虑生存者偏倚问题(YK Huang等, 2009)。需进一步研究以了解环境砷暴露下砷代谢能力的变化。

除砷暴露水平外, 基因多态性, 尤其是三价砷甲基转移酶(arsenic (Ⅲ)methyltransferase, AS3MT)基因多态性, 是个体间砷代谢模式变异性的主要决定因素(Agusa等, 2011; Eichstaedt等, 2015)。年龄、性别和体质量指数可能是其他主要的砷代谢决定因素(Jansen等, 2015)。在砷代谢和疾病关系的流行病学研究中应慎重考虑调整哪些因素。所有砷代谢的研究至少应调整砷暴露水平, 以评估除砷暴露差异所致的健康效应。年龄和性别也应调整。除年龄和性别外, 体质量指数、营养状况和基因变异是砷代谢的其他主要决定因素。比如, 在年龄和砷暴露可比的两个孟加拉国研究人群中, 砷代谢特征的巨大差异也许可用营养状况差异进行解释, 营养状况用尿肌酐水平反映(法里德布尔地区是178.5 mg/dL, 阿拉哈扎尔地区是59.7 mg/dL)。若可行的话, 流行病学研究也应评价砷暴露水平和砷代谢之间的潜在效应修饰。本系统综述中, 受每种疾病结局研究数量的限制, 我们无法评价砷暴露和砷代谢在疾病发展中的联合效应。随着评价疾病发展中砷暴露和砷代谢的研究增加, 可用Meta回归方法进行上述分析。

5.2   公共卫生意义

20世纪90年代后期, 人们认识到评估砷代谢作用在解释砷相关疾病个体差异性时的重要性。1997年中国台湾西南部的一项研究首次发现, 非黑色素瘤皮肤癌发生风险与MMA%呈正相关(Hsueh等, 1977)。随着分析技术的发展, 包括检测尿中相关砷形态的高灵敏度方法, 以及对于风险评估中砷代谢对易感性评价的重要性的认识, 评价砷代谢与健康效应之间关联的流行病学研究越来越多。起初, 研究发现MMA%越高, 疾病风险也越大。此发现与甲基化的解毒作用和无机砷需彻底甲基化为DMA以将其对健康的影响最小化是一致的。次甲基化减慢会导致人体组织中三价MMA浓度增加。细胞毒性研究显示, 三价MMA的毒性与亚砷酸盐相当或更高(Petrick等, 2000)。因为三价MMA很不稳定, 易转变为五价MMA, 所以大多数流行病学研究无法测量尿中三价MMA。在墨西哥中部进行的一项小型研究发现, 有皮肤损伤的参与者体内三价MMA水平更高, 不过总尿砷水平与无皮肤损伤的参与者相近(Valenzuela等, 2005)。然而, 关于糖尿病相关结局的近期研究显示, 砷代谢模式与健康结局的关联比之前的认识更复杂, 且甲基化更快或更彻底也能增加糖尿病风险。在高DMA%与肥胖、BMI增加间也观察到了相似的关联(Gomez-Rubio等, 2011; Gribble等, 2013; Su等, 2012)。从机制角度而言, 动物实验证据表明甲基化是生物活化过程, 三价DMA作为高毒性的砷形态能靶向攻击鼠胰岛细胞(Douillet等, 2013; Lu等, 2011; Mass等, 2001)。其他非直接证据表明, 合成和调控砷甲基化相关的主要甲基供体, 即单碳代谢过程产生的S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM), 可能对维持葡萄糖和脂质稳态至关重要(Jackson等, 2012; Locasale 2013; Ngo等, 2014; Vahter 2007; Walker等, 2011)。这些复杂的结果提示, 若DMA%与糖尿病相关代谢并发症呈正相关, 则通过营养修饰来控制个体砷代谢朝着完全甲基化方向发展, 例如通过补充叶酸(George等, 2012; Hoque等, 2000), 可能会比预期更具挑战性。需其他长期前瞻性流行病学研究和实验性研究来确认和了解砷代谢的作用及其与砷暴露、相关暴露途径、遗传、营养、合并感染和微生物群的关系(Chen, 2014; Lu等, 2014)。

5.3   当前研究的局限性

砷代谢描述和分析的异质性是各研究进行比较时最大的局限性。比如, 计算某种砷形态与总砷百分比时, 很多研究仅仅给出其中一种形态砷的结果(Hsueh等, 1997; Steinmaus等, 2010; Wu等, 2006)。同样地, 两个甲基化指标中, 研究中经常只呈现一个指标的结果。除选择性报告外, 研究中使用的建模方法普遍未考虑三种砷形态(iAs、MMA和DMA)内部的关联且总和是100%。用处理内在成分数据的传统统计方法可能会得出不合理的推论(Aitchison, 1986; Pawlowsky-Glahn和Egozcue, 2006)。20世纪80年代, John Aitchison引入成分数据分析方法来解决地球科学中这种常见的问题(Aitchison, 1981, 1986)。但就算在地球化学研究中, 这种方法也没有获得广泛认同(Buccianti和Grunsky, 2014)。直至近年, 环境科学家开始使用留一法和代表砷代谢即时分布的三元图等方法(Gribble等, 2013; Kuo等, 2015)。

解释目前的研究发现时应慎重。首先, 不能忽略可能的发表偏倚, 因为无关联的研究发表的可能性比较小。发表偏倚可能会高估砷代谢与所研究健康结局间关联的一致性。第二, 大多数研究属现况研究或病例-对照研究, 故无法排除存在逆向因果关系的可能性。某些研究中调整的混杂有限, 因此无法排除存在残余混杂的可能。但这些发现的一致性支持实施进一步研究以深入评估关联的因果关系, 以及对砷代谢进行更全面的风险评估。第三, 研究砷代谢生物标志与砷暴露的关联时, 我们整合了不同研究时期、不同实验室、不同遗传背景和营养状况的研究数据。第四, 未来的综述应纳入所有同时评估砷暴露和砷代谢的研究, 以获得砷暴露和砷代谢生物标志间关联的全面信息。第五, 本综述关注的是当前砷暴露对砷代谢的影响, 而非既往砷暴露。未来研究也应关注同时有既往和当前暴露数据的人群, 以评估既往砷暴露对砷代谢变化的影响。

5.4   未来研究的机遇和挑战

未来, 大样本、基线合适、前瞻性的砷代谢评估和足够长时间随访的研究将有助于证实砷代谢与多种健康结局间的独立关联以及慢性疾病发展中砷暴露与砷代谢的相互作用。虽然由于人群特异的复杂性和一些未测的共变量(如饮食和遗传决定因素)的影响, 建立一个简单且可解释的砷代谢模型比较困难, 但这是研究的重点。比如, 解释甲基化比值指标(PMI和SMI)是有难度的, 虽然以往流行病学研究中经常使用这两个指标(Del Razo等, 1997), 但很难预测是分子还是分母的变化会起主导作用, 因此与这类甲基化指标的关联很难明确到底是在于分子还是分母。

砷代谢的生物学意义远不止增加砷毒性风险。砷代谢可能是综合性指标, 反映砷易感性的遗传变异和长期环境砷暴露的遗传修饰作用(Eichstaedt等, 2015)。砷代谢也可能反映人群中和人群间微生物群组分布的差异, 因为有研究已发现肠道微生物能使无机砷(Dietert和Silbergeld, 2015)甲基化。来自孟加拉国的一些临床试验表明, 砷代谢与单碳营养素有关(Gamble等, 2007; Peters等, 2015)。从机制角度看, 单碳代谢、砷代谢和DNA甲基化间的相互作用为探索基因组编码、代谢调控和表型表达提供了研究证据(Baccarelli等, 2010)。单碳代谢由三个关键循环组成, 包括甲硫氨酸循环、叶酸循环和半胱氨酸-胱硫醚循环(Locasale, 2013; Stipanuk, 2004)。人体主要的甲基供体SMA由甲硫氨酸循环产生, 能促进50多个甲基化反应, 包括DNA甲基化和砷甲基化(Agusa等, 2011; Stead等, 2006)。叶酸循环下同型半胱氨酸再甲基化为甲硫氨酸(Stover, 2004), 或同型半胱氨酸逆向降解为半胱氨酸(Wijekoon等, 2006), 这就是甲硫氨酸循环。甲硫氨酸循环功能紊乱与慢性疾病有关, 包括癌症和心血管疾病(Baccarelli等, 2010; Locasale 2013)。半胱氨酸-胱硫醚循环涉及谷胱甘肽转硫作用和含硫抗氧化剂的产生, 对维持细胞内氧化还原状态至关重要(Deplancke和Gaskins, 2002)。氧化还原状态失衡也与癌症(Cairns等, 2011; Moore等, 2007)、心血管疾病(Zimmet和Hare, 2006)和糖尿病(Dugan等, 2013)有关。事实上, 越来越多的流行病学证据支持砷暴露与全基因组DNA甲基化有关(Niedzwiecki等, 2013; Ren等, 2011)。而且, 已有处理单碳代谢复杂性及单碳与砷代谢间相互作用的数学模型(Lawley等, 2011; Nijhout等, 2008)。

6   结论

本文是首个评价砷代谢与多种慢性疾病结局之间关系的系统性回顾。特定甲基化模式与疾病风险增加相关, 且不同疾病中的健康效应方向不一致。癌症与心血管疾病结局与高MMA%相关, 而糖尿病和代谢综合征通常与低MMA%、高DMA%相关。本研究的范围和结论受到样本量小、前瞻性证据有限、各研究间砷代谢报告和统计方法不一致的限制。这些研究结果呼吁统一砷代谢健康效应评价的报告标准。在不同砷暴露水平的人群中进行开展前瞻性队列研究能更好地描述砷代谢与影响个体砷代谢模式的因素间的相互作用, 这些影响因素包括砷暴露水平和砷代谢遗传决定因素。了解砷代谢的生物学和流行病学意义能改善砷毒性风险评估, 为疾病的预测、预防和控制提供方法。

参考文献(略)

本文原文刊登于EHP杂志, 需要者务必引用英文原文, 详见 Kuo CC, Moon KA, Wang SL, et al. The Association of Arsenic Metabolism with Cancer, Cardiovascular Disease, and Diabetes: A Systematic Review of the Epidemiological Evidence. Environ Health Perspect; DOI: 10.1289/EHP577.

图 1

全球研究人群中尿砷代谢分布的三元图

Figure 1 [注]三轴图代表不同研究人群中砷代谢生物标志iAs%、MMA%、DMA%的均值。圆圈代表各研究人群,缩写字母代表研究地区AR,阿根廷;BD,孟加拉国;CL,智利;CN,中国;MX,墨西哥;TW,中国台湾;US,美国。圆圈的大小对应研究人群的规模。圆圈的颜色表示尿砷水平估计值eAs,μg/L,如左上角图例所示最高:孟加拉国和智利;最低:美国和墨西哥。eAs的具体排序见图 2上图。三元图的底边为iAs%、右侧为MMA%、左侧为DMA%。各人群的iAs%、MMA%和DMA%均值分别以平行线至绿色、红色、蓝色虚线的距离表示。例如,智利CL的研究中,iAs%为9.6%,MMA%为10.8%,DMA%为79.6%。图片显示,iAs%人群均值范围为5.9%~16.1%,MMA%为9.4%~14.6%,DMA%为69.3%~84.2%。
图 2

研究人群砷代谢生物标志的变异性

Figure 2 [注]上图:各项研究中各砷代谢生物标志iAs%、MMA%、DMA%的分布按研究地区尿砷水平估计值eAs,μg/L升序从底部到顶部排列。中图:小提琴图,显示所有研究的砷代谢生物标志iAs%、MMA%、DMA%的中位数空心圆和四分位间距水平条以及核概率密度。下图:基于尿砷水平估计值eAs,μg/L的各砷代谢生物标志成分回归分析所得的预测曲线右:iAs%;中,MMA%;左,DMA%。右侧上升曲线说明随着eAs增加,iAs%增加,左侧下降曲线说明随着eAs增加,DMA%减少。中间的垂直曲线说明随着eAs的变化,MMA%不发生改变。
表1

砷代谢与癌症的相关研究

Table 1
图 3

砷甲基化模式与癌症、心血管疾病和糖尿病相关结局的相关性

Figure 3 [注]根据各个健康结局的砷暴露估计值对研究进行分类。三角形表示相关性的方向。向上的三角形表示正相关,向下的三角形表示负相关。向上的三角形表示正相关,且相关性具有统计学意义eRR>1且95%CI不跨越1,浅色的向上的三角形表示正相关,但相关性不具有统计学意义eRR>1但95%CI跨越1。向下的三角形表示负相关,且相关性具有统计学意义eRR<1且95%CI不跨越1,浅色的向下的三角形表示负相关,但相关性不具有统计学意义eRR<1且95%CI跨越1。水平箭头表示无相关性eRR=1。没有箭头的灰色圆圈表示研究中没有报道该数据。图中所有相关性也可见表 1~3,以eRR和95%CI表示。
表2

砷代谢与心血管疾病的相关研究

Table 2
表3

砷代谢与代谢综合征和糖尿病的相关研究

Table 3
上一张 下一张
上一张 下一张

[基金项目]

[作者简介]

[收稿日期]

【点击复制中文】
【点击复制英文】
计量
  • PDF下载量 (19)
  • 文章访问量 (130)
  • XML下载量 (0)
  • 被引次数 (0)

目录

砷代谢与癌症、心血管疾病以及糖尿病的关系:流行病学证据的系统回顾

导出文件

格式

内容

导出 关闭
《环境与职业医学》杂志官方网站