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2020, 37(9):929-935.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2020.20235

大气PM2.5对心血管系统损伤机制的研究进展


a. 苏州大学医学部公共卫生学院, 江苏 苏州 215123 ;
b. 苏州大学计算机科学与技术学院, 江苏 苏州 215123

收稿日期: 2020-05-17;  录用日期:2020-07-31;  发布日期: 2020-10-15

基金项目: 国家自然科学基金项目(81803271);中国博士后科学基金特别资助(2019T120458);中国博士后科学基金面上项目(2018M642318);江苏省博士后科研资助(2018K234C);江苏高校优势学科建设工程资助项目(无编号)

通信作者: 谷飞, Email: gufei@suda.edu.cn   武婧, Email: wujing88@suda.edu.cn  

作者简介: 朱文涛(2000-), 男, 学士; E-mail:634038023@qq.com; 胡雨晨(1999-), 女, 学士; E-mail:873647130@qq.com

利益冲突  无申报

大气污染是我国公共卫生领域的一项重大挑战。细颗粒物(PM2.5)作为大气颗粒物中的主要污染成分,与心血管疾病的发生发展密切相关。故本文拟从氧化应激、炎症反应、DNA甲基化、DNA损伤、细胞凋亡、血管内皮功能紊乱的角度展开,结合相关体内、体外实验研究,综合探讨并总结PM2.5暴露在心血管疾病发生发展中的作用及其机制。

关键词: 细颗粒物;  心血管系统;  氧化应激;  炎症反应;  DNA甲基化;  DNA损伤;  细胞凋亡;  血管内皮功能紊乱 

大气污染是我国公共卫生领域的一项重大挑战。据2018年柳叶刀污染与健康委员会报道,大气细颗粒物(fine particulate matter,PM2.5)污染已成为当今所有污染类型(如化学污染、土地污染、水源污染等)中致人死亡最重要的因素[1]。据估计,2015年约有650万人死于大气污染引发的各类呼吸系统疾病与心血管系统疾病[1]。流行病学研究表明,PM2.5的质量浓度每增加10 μg·m-3,心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)的死亡率则上升11%(95% CI :5%~16%)[2]。PM2.5暴露与CVD的发生发展密切相关,而由PM2.5引起的心血管系统损伤的机制主要可总结为氧化应激、炎症反应、DNA甲基化、DNA损伤、细胞凋亡及血管内皮功能紊乱[3-5]。故本文拟从上述方面展开,通过聚焦中国区域内PM2.5致心血管系统损伤的毒性机制及相关国外报道,并结合近年体内、体外实验研究,为我国大气污染的深入研究提供参考及研究方向。

1   PM2.5的组成及来源

PM2.5是指大气环境中空气动力学直径小于或等于2.5 μm的大气颗粒物。因具有较小的直径,PM2.5更易沉积于呼吸道深处,引发支气管刺激反应,并透过气血屏障进入血液循环,成为一系列CVD的发病基础[6]。PM2.5暴露所引起的毒性作用与其物理性质及化学组成成分直接相关[7-8]。其主要包括无机成分(如水溶性离子及重金属元素等)、有机成分(如多环芳烃类有机高分子化合物、稳定自由基等)、含碳粒子(包括有机碳与元素碳)等[9-11],并可通过不同的暴露途径对机体内环境稳态产生各种潜在危害。

PM2.5的来源主要包括:(1)直接排出的一次颗粒(主要产生于石油和煤炭等化石燃料的燃烧);(2)以半挥发性有机化合物组成的凝结颗粒;(3)大气气态前体污染物通过化学反应产生的二次粒子(主要是硫酸铵与硝酸铵的生成)[12]。不同地区PM2.5的来源不同,但燃煤、生物材料燃烧、汽车尾气与垃圾焚烧、工业污染等仍是城市PM2.5的主要来源[11, 13]

2   PM2.5暴露致心血管系统损伤的分子机制

2.1   氧化应激

氧化应激的发生是体内氧化与抗氧化系统失衡的结果,其可通过改变细胞内关键信号通路的转导,影响机体的正常代谢,是PM2.5暴露引起心血管系统损伤的主要机制之一。其中,由活性氧(reactive oxygen species,ROS)过量生成引起的氧化还原失衡是氧化应激发生的重要环节[14]。有研究显示[15-16],ROS氧化还原失衡与高血压、冠心病、动脉粥样硬化等心血管系统疾病的发展密切关联。Ntziachristos等[17]报道,PM2.5组成成分中的金属元素(如过渡金属镍、锌)可直接诱导ROS生成。当氧化应激发生时,谷胱甘肽S-转移酶、丙二醛及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)等生物标志物的表达会发生明显变化[18]。Long等[19]通过PM2.5暴露的人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)模型及Balb/c小鼠模型检测到内皮细胞中SOD活性明显降低,提示氧化应激的发生及其介导的血管通透性升高。Guan等[20]通过建立PM2.5暴露12周的SD大鼠模型发现,PM2.5可引起大脑中动脉管壁明显增厚,提示颅内动脉粥样硬化的高发状态。而核因子E2相关因子2(nuclear factor-E2-related factor 2,Nrf2)及其下游基因产物血红素加氧酶1和醌氧化还原酶1的mRNA过表达验证了氧化应激的发生可诱导心血管系统氧化损伤。Xu等[21]经C57BL/6小鼠模型证实,PM2.5暴露可明显增加Nrf2及下游抗氧化基因的表达,并通过c-Jun氨基末端激酶介导的抑制性信号传导途径导致肝胰岛素抗性增加,提示PM2.5暴露与Ⅱ型糖尿病风险的相关性,而Ⅱ型糖尿病可通过影响脂质代谢及凋亡等途径引起血管内皮功能紊乱并进一步介导心血管系统损伤[22]

此外,许多体外细胞模型也对PM2.5暴露诱导心血管氧化应激发生的具体分子机制进行了深入探索。张一凡等[23]对HUVEC进行PM2.5梯度染毒发现,PM2.5暴露可通过降低胞内SOD表达引起氧化应激,并通过p38丝裂原活化蛋白激酶介导的细胞外调节蛋白激酶/肌球蛋白轻链激酶(ERK/MLCK)信号通路和炎症反应通路促进血管内皮细胞损伤及凋亡发生;Wang等[24]在PM2.5暴露的大鼠H9c2心肌细胞中观察到,PM2.5可显著下调腺苷酸活化蛋白激酶活性,并通过抑制过氧化物酶蛋白5表达诱导氧化应激发生及心血管系统代谢紊乱。值得关注的是,一些中药成分如川芎[23]、姜黄素[25]、白藜芦醇[26]可以有效降低PM2.5暴露所致氧化损伤,以达到对相关CVD的防治目的。

2.2   炎症反应

炎症反应是PM2.5暴露引起的重要毒性效应之一[6, 27]。PM2.5暴露下,机体或组织会释放一系列细胞因子,包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin,IL)与核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)等,介导机体的一系列异常免疫反应而引起心血管系统的损伤。Dai等[28]利用HUVEC体外染毒模型发现PM2.5暴露可诱导IL-6表达上调,并在转录水平上降低缺氧诱导因子-1α的表达与核定位,引发炎症反应及血管内皮细胞膜完整性、通透性的改变。Zhang等[29]在HUVEC与效应性T细胞或调节性T细胞共培养的PM2.5染毒模型中观察到单核巨噬细胞向内皮细胞的黏附现象增多;同时,炎症因子如IL-6、IL-8及血管细胞黏附因子、细胞间黏附因子的表达呈染毒剂量依赖性上调,提示PM2.5可通过促进炎细胞向血管内皮黏附而诱导早期炎症反应与免疫应答的发生。

另有研究指出,自噬调控在炎症反应中具有决定性作用[30]。自噬对于多种心血管细胞(如内皮细胞、心肌细胞及动脉平滑肌细胞)的内环境稳态维持有着不可或缺的影响,而自噬功能紊乱也被证实与多种心血管疾病(如动脉粥样硬化、心肌病)的发生存在关联[31]。Hu等[32]通过基因芯片生物信息学分析PM2.5暴露后HUVEC的基因表达差异,证实了炎症相关基因如白血病抑制因子、人Bcl-2样蛋白1与热休克蛋白结合蛋白1的表达上调;同时,结合其余芯片结果分析提示,炎症反应可进一步通过引起缺氧与内质网应激,最终导致自噬现象的发生。另外,朱小霞[33]通过PM2.5染毒的HUVEC模型指出磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/ mTOR)通路介导的自噬发生在炎症反应中的作用。Xia等[34]报道了PM2.5暴露后小鼠主动脉内皮细胞(mouse aortic endothelial cells,MAECs)模型中可接头蛋白2与NF-κB等信号通路在调节心血管系统炎症反应与自噬发生中的重要作用。

大量体内研究也进一步证实了炎症反应在PM2.5致CVD发生过程中的重要作用。Ostro等[35]对1923名慢性PM2.5暴露的受试者进行队列研究发现,受试者体内与CVD相关的炎症急性期标志物C-反应蛋白浓度显著升高,提示PM2.5暴露与炎症反应的广泛激活及心血管疾病的高风险有关。Riggs等[36]通过监测来自美国路易斯维尔大学诊所的100名参与者的血浆炎症标志物如血管生成素、血管内皮生长因子的表达水平,证实PM2.5暴露后氧化应激及炎症反应广泛存在并与血管功能紊乱相关联,诱导动脉粥样硬化高发;Su等[37]在PM2.5染毒的C57BL/6小鼠模型心肌中观察到显著炎性浸润现象,指出PM2.5可通过磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B/叉头转录因子1(PI3K/Akt/FoxO1)信号通路调控巨噬细胞活化,进而导致小鼠心肌肥厚与心功能不全。

2.3   DNA甲基化

PM2.5参与机体DNA甲基化修饰相关的病理进程,并可通过影响DNA构象、DNA稳定性等方式调节目的基因转录与相关蛋白质表达,在心血管系统的基因调控中发挥重要作用[38]。吴德生等[39]在PM2.5暴露的斑马鱼胚胎中检测到DNA羟化酶及DNA甲基转移酶的mRNA拷贝数呈染毒剂量依赖性上调,提示异常DNA甲基化的发生。Wang等[40]在经不同浓度燃煤排放型PM2.5染毒的人血管内皮EA.hy926细胞中发现,DNA甲基化上调可引起DNA氧化损伤及细胞存活率降低;Jiang等[41]在斑马鱼胚胎模型中同样观察到心血管系统细胞分化、DNA复制、DNA修复相关基因组中出现了广泛的DNA甲基化现象,从而诱导心脏的发育缺陷。

2.4   DNA损伤

外界刺激条件引起的DNA损伤累积可显著增加细胞突变率,并通过改变基因表达水平,引起细胞代谢紊乱。PM2.5作为有机物的重要载体,其携带的致癌性有机成分(如苯并[a]芘)可经代谢为活性中间产物而引起广泛的DNA损伤,如染色体畸变、DNA链断裂、姐妹染色单体交换、DNA加合物的异常生成等[42]。Asweto等[43]研究发现,苯并[a]芘可使HUVEC细胞周期停滞于G2/M期,具有显著的遗传毒性。王会敏[44]通过P19小鼠畸胎瘤干细胞体外心肌分化模型模拟体内胚胎心脏发育过程,发现PM2.5可诱导DNA双链断裂、细胞周期停滞、细胞增殖抑制以及芳香烃受体信号通路改变,干扰心肌定向分化过程的正常进行。

2.5   细胞凋亡

细胞凋亡是细胞的程序性死亡,其发生对于多细胞生物的结构功能与正常发育至关重要。因此,凋亡过程的异常也与多种疾病的发生发展密切相关。引起细胞凋亡的途径主要包括线粒体介导的内源性途径和死亡受体介导的外源性途径,而线粒体损伤介导的内源性凋亡途径在PM2.5暴露所引起的细胞毒性中起关键作用[45]。PM2.5暴露后细胞凋亡现象的发生普遍存在。细胞色素C和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)家族是线粒体介导的细胞凋亡的发生调节与细胞的生长分化中的重要参与者[46]。现有体内实验表明,PM2.5暴露诱导的细胞凋亡是其对心血管系统产生不利影响的重要机制。Li等[47]通过建立小鼠染毒模型,证实PM2.5可激活NF-κB途径诱导心肌细胞凋亡,从而损伤正常心血管功能,诱发心肌梗死。Ren等[48]在PM2.5可提取有机物染毒的斑马鱼胚胎模型中发现芳香烃受体异常激活介导的ROS过量生成可造成广泛DNA损伤,并进一步诱导细胞凋亡,导致斑马鱼心脏结构破坏和功能缺陷。

此外,大量体外实验也为凋亡在PM2.5诱导CVD发生过程中的作用提供了科学依据。Yin等[3]在PM2.5染毒的MAECs模型中证实了炎症反应通路环氧化酶-2/前列腺素合成酶/前列腺素E2(COX-2/PGES/ PGE2)介导的细胞凋亡的发生。Yang等[49]在暴露于不同浓度PM2.5的AC16人心肌细胞中发现ADRB2基因的过度甲基化,并通过激活β2肾上腺素受体/磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B(β2AR/PI3K/Akt)信号通路诱导心肌细胞凋亡和心血管功能障碍。Wang等[50]提出,PM2.5可经P53/Bcl-2相关X蛋白(Bax)/caspase途径引起HUVEC凋亡率上升而致血栓形成,促进动脉粥样硬化的发生发展,并增强斑块易损性,提升心律不齐、心肌梗死、中风、缺血性坏死等心血管事件发生的风险。

2.6   血管内皮功能紊乱

血管内皮细胞具有活跃的代谢及内分泌过程,能灵敏感知血液中理化因素的变化及刺激作用并参与一系列生理现象的调控,如血压的调节、炎性因子的合成释放、血管的舒缩功能等。内皮细胞的屏障功能在维持心血管系统结构功能完整性中扮演着重要的角色。已有研究证实,PM2.5对血管内皮细胞的结构功能有显著影响,并可通过激活信号传导与转录激活因子3上调微小核糖核酸-21的表达,抑制组织金属蛋白酶抑制因子3/基质金属蛋白酶9(TIMP3/MMP9)途径及血管内皮细胞钙粘连蛋白的表达,增强血管内皮细胞的通透性[51]。Long等[19]在PM2.5暴露的HUVEC细胞模型及Balb/c小鼠模型中发现,PM2.5可通过磷酸化血管内皮生长因子受体2激活下游丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶(MAPK/ERK)信号通路,最终导致内皮细胞通透性的增加,破坏血管内皮屏障作用。Haberzettl等[52]提出,PM2.5暴露可通过降低血管内皮生长因子表达及其介导的蛋白激酶B磷酸化水平影响血液循环中内皮祖细胞数量,进而导致血管内皮修复功能受损。PM2.5暴露引起的肾素-血管紧张素系统稳态失衡与血管内皮功能紊乱相关。SD大鼠气管滴注染毒模型及HUVEC细胞染毒模型实验发现,PM2.5暴露可通过肌醇依赖性激酶1α/X盒结合蛋白1(IRE1α/XBP1)通路介导的未折叠蛋白反应引起内质网应激,并与缺氧诱导因子-1α的转录激活相偶联而引起血管紧张素Ⅱ过表达[53];另有报道PM2.5暴露下丝裂原活化蛋白激酶/转录激活蛋白-1(MAPK/AP-1)级联激活介导的血管紧张素Ⅱ 1型受体表达上调引起血管内皮功能紊乱[54]。此外,对PM2.5暴露后的人血管内皮EA.hy926细胞全基因组基因芯片分析结果提示,肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、核苷酸结合寡聚化结构域样受体信号通路、MAPK信号通路是参与诱导内皮细胞损伤的重要通路,并广泛与心血管系统氧化应激、炎症和代谢紊乱相关联[55]。Nwanaji-Enwerem等[56]对552名长期PM2.5暴露的受试者,经450 k甲基化芯片分析内皮功能紊乱与遗传风险相关性,证实内皮功能标志物血管细胞黏附因子、细胞间黏附因子的表达水平与DNA甲基化程度呈正相关。

与此同时,现有体内实验也为深入理解PM2.5诱导心血管损伤机制提供了新的角度与方向,但也存在观察结果相对不足的局限性。Liang等[57]利用重复剂量PM2.5气管滴注染毒的SD大鼠模型研究发现PM2.5暴露后广泛的纤维蛋白沉积,同时观察到血栓调节蛋白的表达下调与一系列炎症介质、凝血因子(如组织因子)及其功能调节因子凝血因子Xa(FXa)的表达上调,介导血管内皮损伤,并进一步导致弥散性血管内凝血。

3   结语与展望

近年来,国内外已有大量文献报道了大气污染物(如PM2.5暴露)对心肺系统的影响。有关心血管方面的研究主要通过聚焦于PM2.5损伤血管内皮细胞、祖细胞、干细胞等的作用机制[4, 52, 58],或通过人群流行病学研究的方法证实了PM2.5暴露在诱发心血管系统疾病中的重要地位[36, 59]。目前,关于PM2.5对心血管系统损伤的研究集中于PM2.5暴露相关的细胞毒性,而体内研究结果及有关遗传毒性的作用机制却较少。故本文结合近年体内、体外实验研究,从氧化应激、炎症反应、DNA甲基化、DNA损伤、细胞凋亡与血管内皮功能紊乱六个方面[3-5],系统性探讨并综述了大气PM2.5暴露对心血管系统的损伤作用及其主要机制。尽管目前研究已获得许多重大进展,但仍存在以下局限性:染毒模型单一,长期低剂量暴露动物模型观察结果较少,分子生物学水平如多种信号通路的串联作用尚不明确,及针对PM2.5中具体成分的毒性机制研究不完善等。因此,未来研究可在现有大量急性毒性实验的基础上,通过关注PM2.5中具体成分的毒性作用以及建立亚慢性染毒、慢性染毒的体内外模型,进一步探讨PM2.5暴露对心血管系统尤其是在血管内皮功能调控方面的危害及损伤机制;同时,针对已有的全基因组芯片筛查结果,应进一步关注相关信号通路串联在PM2.5暴露对于重要的生物学过程,如细胞死亡方式、细胞能量代谢以及线粒体损伤等过程中的具体调控机制。不断深入探究PM2.5暴露在CVD发生发展中的作用及其机制,对于降低PM2.5相关的公共卫生风险,提高人群健康水平有重要的现实意义。

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[基金项目] 国家自然科学基金项目(81803271);中国博士后科学基金特别资助(2019T120458);中国博士后科学基金面上项目(2018M642318);江苏省博士后科研资助(2018K234C);江苏高校优势学科建设工程资助项目(无编号)

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[收稿日期] 2020-05-17

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大气PM2.5对心血管系统损伤机制的研究进展

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