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2020, 37(9):903-908.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2020.20233

硫酸铵和硝酸铵对大鼠生精功能的影响


1. 北京中医药大学东直门医院男科, 北京 100700 ;
2. 首都医科大学附属北京妇产医院中医科, 北京 100025

收稿日期: 2020-05-17;  录用日期:2020-08-03;  发布日期: 2020-10-15

基金项目: 2018-2020年度中华中医药学会青年人才托举工程项目(CACM-2018-QNRC2-C05)

通信作者: 王彬, Email: dayiwangbin@sina.com  

作者简介: 陈子龙(1992-), 男, 博士生; E-mail:824989607@qq.com

伦理审批  已获取

利益冲突  无申报

[背景] 近年空气细颗粒物(PM2.5)的污染日益加剧,其成分复杂,具有多种细胞毒性作用,其中就包括生殖毒性。二次无机水溶性离子(SNA)如SO42-、NO3-和NH4+,是PM2.5的重要水溶性组分,研究SNA的生殖毒性意义重大。

[目的] 探讨硫酸铵及硝酸铵对于大鼠生精功能的损害作用及诱导大鼠生精障碍的染毒剂量。

[方法] 将96只3月龄健康雄性SD大鼠随机分为空白对照组和低、中、高剂量染毒组,每组24只。用硫酸铵、硝酸铵进行联合染毒,硫酸铵的低、中、高染毒剂量为147.5、295.0、442.5 mg·kg-1(以体重计),硝酸铵的低、中、高染毒剂量为178.5、357.5、536.5 mg·kg-1(以体重计)。以气管插管方式滴注染毒,空白对照组滴注相应体积的无菌生理盐水,染毒时间共6周。分别于实验第2周、4周、6周每组随机选取8只大鼠,观察其一般状况,取双侧睾丸、附睾,称重并计算脏器系数;观察睾丸病理改变,检测精液质量;取血清检测性激素水平。

[结果] 与空白对照组相比,中、高剂量组大鼠在染毒2周后出现蜷卧喜静,易激惹,体重较轻[空白对照组体重为(316.50±12.15)g,中、高剂量组大鼠体重分别为(300.25±9.76)g、(287.24±14.53)g]。睾丸组织HE染色结果显示:染毒4周后,与空白对照组相比,中、高剂量组大鼠出现生精小管结构受损,管腔内的支持细胞及精子缺失,形态和结构异常等病理改变,以上改变随着染毒时间的延长而加重,高剂量组的睾丸组织病理改变较中剂量组更明显。染毒4周后,高剂量组大鼠精子活力[(44.75±1.89)%]低于空白对照组[(53.81±4.07)%](P < 0.05);染毒6周后,中、高剂量组大鼠的睾丸脏器系数分别为(4.67±0.34)‰、(3.97± 0.29)‰,精子计数分别为(52.63±4.75)×106 mL-1、(48.63±2.24)×106 mL-1,精子活力分别为(37.81±2.88)%、(32.25±1.99)%,均低于空白组[(5.61±0.34)‰、(73.38±6.98)×106 mL-1、(52.56±2.99)%](P < 0.05)。染毒6周后,中、高剂量组大鼠卵泡刺激素(FSH)水平[(11.32± 0.69)IU·L-1、(12.29±0.68)IU·L-1]高于空白对照组[(9.23±0.74)IU·L-1](P < 0.05);高剂量组睾酮(T)水平[(0.69±0.08)μg·L-1]低于空白对照组[(1.45±0.24)μg·L-1](P < 0.05)。染毒6周后,中、高剂量组精子计数和精子活力均较2周及4周时有明显下降(P < 0.05);随着染毒时间增加,高剂量组T水平下降。

[结论] 硫酸铵和硝酸铵能够损伤雄性大鼠生精功能,以295.0 mg·kg-1硫酸铵、357.5 mg·kg-1硝酸铵对大鼠进行6周的气管插管滴注染毒可以诱导大鼠产生生精功能障碍。

关键词: 细颗粒物;  二次无机水溶性离子;  硫酸铵;  硝酸铵;  生精功能障碍 

近年来越来越多的流行病学调查和动物实验已经证实了空气细颗粒物(fine particulate matter,PM2.5)对雄性生殖功能有明显影响[1-2]。研究发现长期暴露于PM2.5可以导致男性精液质量下降[3-4],但其机制仍不明确。PM2.5成分复杂,其中二次无机水溶性离子(secondary inorganic water-soluble ions,SNA)如SO42-、NO3-、NH4+是其重要组成成分[5]。PM2.5中的水溶性组分、过渡金属以及有机成分等均可引起细胞毒性,同时在免疫毒性、氧化应激、致突变中都起到重要作用[6]。本研究选用硫酸铵和硝酸铵配制水溶液,并设计了不同剂量和染毒时间的组合,进一步探索其生殖毒性,通过比较各指标的结果来确定合适的染毒剂量和频率,以期为日后针对PM2.5水溶性组分致生殖系统损害的机制研究和药物研究提供参考资料。

1   对象与方法

1.1   实验材料

实验动物:选择3月龄健康SPF级Sprague-Dauley系(SD)雄性大鼠96只,体重200~220 g,购自维通利华(北京)实验动物科技有限公司[许可证号:SCXK(京)2011-0011]。动物饲养于北京中医药大学东直门医院屏障动物房,适应性喂养1周后开始实验,自由摄水,在室温22~25℃、相对湿度50%~70%条件下饲养。本实验经北京中医药大学东直门医院实验动物福利与伦理委员会审批通过(编号:2019-21)。

药物及剂量:选择硫酸铵及硝酸铵作为目标物(购买自北京岚泰化工科技有限公司,纯度99%,每瓶500 g)。根据人体呼吸道模型的经验数据(静吸状态)计算得出人体每周吸入的硫酸铵颗粒沉积量为0.59 mg,硝酸铵沉积量为0.72 mg,进一步根据人体与大鼠体表面积换算,目标污染物浓度设定约为平均浓度的50、100、150倍,因此,硫酸铵的低、中、高染毒剂量为147.5、295.0、442.5 mg·kg-1(以体重计),硝酸铵的低、中、高染毒剂量为178.5、357.5、536.5 mg·kg-1(以体重计),频率均为每周1次,持续染毒6周。

仪器:普通光学显微镜(日本Olympus L340099),组织脱水机(日本樱花Tissue-Tek VIP 5Jr),包埋机(德国LEICAEG 1160),轮转式组织切片机,石蜡切片机(德国LEICA RM 2135),染色机(德国LEICA ST5010),精密电子天平(美国Mettler AE160),低温高速离心机(德国MIK R 002 R),组织摊烤片机(中国浙江益迪YD-AB)。

1.2   实验分组及方法

将96只SD大鼠运用随机数字表法进行分组,分为空白对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,以低、中、高染毒剂量的硫酸铵和硝酸铵进行联合染毒,每组24只大鼠,并进行称重编号。实验前按各剂量组所需的硫酸铵和硝酸铵以无菌生理盐水配成水溶液,给药方式为气管插管滴注,每次滴注1.5 mL·kg-1(以体重计)水溶液,空白对照组气管滴注相应剂量的无菌生理盐水。

1.3   取材

分别于实验第2、4、6周气管滴注后3天从每组大鼠中随机选取8只进行取材,剩余大鼠继续按照上述方法给药。待大鼠禁食12 h后进行称重,麻醉后抽取大鼠腹主动脉血,摘取睾丸及附睾,进行相关指标的检测,取材结束后对大鼠进行脱颈处死。

1.4   观察及检测指标

1.4.1   一般情况

观察各组大鼠的活动能力,精神状态,饮食、饮水情况和皮毛的光泽度等变化。

1.4.2   大鼠体重及脏器系数

麻醉后,取双侧睾丸、附睾组织,称重、记录,计算脏器系数。脏器系数=脏器质量/体重×1 000‰,睾丸组织固定于4%的多聚甲醛固定液中,进行HE染色及组织结构的观察。

1.4.3   睾丸组织病理结果观察

将左侧睾丸固定于4%多聚甲醛中,沿睾丸中部横切,取厚度4 mm的组织样本,经过乙醇梯度脱水、二甲苯透明及浸蜡处理后包埋成蜡块,并制作成4 μm厚度的切片,进行HE染色。光镜下观察各组大鼠睾丸组织结构、生精小管结构、排列密度、小管内各级精原细胞数量、细胞层次及精子数量等变化。

1.4.4   精子计数及活力分析

统一取左侧附睾用于精子计数及活力分析,将附睾置于2 mL生理盐水中,剪刀剪碎,37℃水浴箱中孵育5 min,使精子充分游出。取一滴精子混合液滴在玻片上,用普通光学显微镜观察精子活力;使用200目不锈钢细胞筛对精子混合液进行过滤,重复多次,将滤液置于离心机中,以4 000 r·min-1转速离心5 min(离心半径为13.5 cm),将沉淀物加入1 mL精子固定液中,充分混匀,使用细胞计数板进行精子计数。精子活力和精子计数观察方法均按照世界卫生组织标准进行[7]

1.4.5   血清性激素水平检测

抽取腹主动脉血后低温离心20 min(离心半径为13.5 cm,4 000 r·min-1),取其上清液于-20℃冰箱保存,采用放射免疫试剂盒按照说明书检测血清性激素卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、雌二醇(estradiol,E2)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、睾酮(testosterone,T)、泌乳素(prolactin,PRL)的水平。

1.5   统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件进行数据统计分析处理。数据采用x±s来表示,经正态性检验及方差齐性检验后,多组均数比较采用单因素方差分析,两两比较时,若方差齐则采用LSD检验,若方差不齐采用Games-Howell检验;若不符合正态分布,则采用非参数检验。检验水准α=0.05。

2   结果

2.1   大鼠一般状态

染毒2周后,中、高剂量组大鼠与空白对照组大鼠比较,大鼠蜷卧喜静,易激惹,体重较轻[(300.25±9.76)g和(287.24±14.53)g;(316.50±12.15)g],摄食量较少。低剂量组大鼠与空白对照组大鼠一般状态较好。4周后,中、高剂量组大鼠与空白组大鼠比较,大鼠蜷卧萎靡,毛色相对发黄,脱毛较多,饮食饮水减少,易激惹,体重相对较轻。高剂量组大鼠体重明显低于空白对照组和低剂量组(P < 0.05)。6周后,低、中、高剂量组大鼠与空白组大鼠比较,大鼠懒动蜷卧萎靡,毛色发黄,脱毛多,饮食饮水减少,易激惹,体重较轻。低剂量组变化程度轻,中、高剂量组较严重。空白对照组大鼠一般状态同前,无明显差别。高剂量组大鼠体重明显低于空白对照组(P < 0.05)。各时间点大鼠体重见表 1

表1

各组大鼠体重(x±sn=8)

Table1.

Weight of rats in each group (x±s, n=8)  单位(Unit):g

2.2   各组大鼠睾丸组织病理形态学变化

睾丸组织HE染色结果显示:染毒2周后,空白对照组大鼠生精小管结构正常,排列整齐,管腔结构明显,腔内可见大量支持细胞,结构完整,间隙紧密,细胞数量较多,管腔内充满大量精子细胞和精子,精原细胞、初级精母细胞分裂活跃,细胞形态未见异常;低剂量组大鼠睾丸组织病理形态无明显变化。染毒4周后,中、高剂量组大鼠生精小管出现结构受损,管腔间隙变大,出现许多空腔型生精小管,管腔内的支持细胞及精子缺失,形态和结构出现异常。染毒6周后,中剂量组大鼠睾丸出现大量结构异常的生精小管,管腔间隙明显变大,排列不整齐,出现较多空腔型生精小管,管腔内的支持细胞和精子大量缺失,形态和结构异常,生精细胞层数减少,排列紊乱,高剂量组睾丸组织以上病理改变较中剂量组更为明显。见图 1

图 1

各组大鼠睾丸组织形态学变化(×100)

Figure1.

Histological changes of testis of rats in each group (×100)

[注] A:空白对照组,B:低剂量组,C:中剂量组,D:高剂量组;2:染毒2周,4:染毒4周,6:染毒6周。图中箭头所指为睾丸生精小管的管腔。

2.3   各组大鼠的睾丸、附睾脏器系数

染毒2周及4周,低、中、高剂量组大鼠睾丸及附睾脏器系数与空白对照组大鼠无明显差异(P > 0.05);染毒6周,与空白对照组[(5.61±0.34)‰]相比,中、高剂量组大鼠睾丸脏器系数[(4.67±0.34)‰、(3.97±0.29)‰]均下降(P < 0.05),其中高剂量组脏器系数下降较明显。随着染毒时间的延长,中剂量组6周时睾丸及附睾脏器系数较2周时出现明显下降(P < 0.05),高剂量组4周及6周时的睾丸和附睾脏器系数较2周时出现明显下降(P < 0.05)。具体结果见图 2

图 2

各组大鼠睾丸及附睾脏器系数(n=8)

Figure2.

Testicular and epididymal organ coefficients of rats in each group (n=8)

注] A:睾丸;B:附睾。△:与同期空白对照组比较,P < 0.05;▼:与同期低剂量组比较,P < 0.05;■:与同剂量组染毒2周比较,P < 0.05。

2.4   各组大鼠的精液质量

染毒2周及4周后,低、中剂量组与空白对照组相比,大鼠精子计数及活力均无明显变化(P > 0.05),高剂量组染毒4周的大鼠精子活力[(44.75±1.89)%]低于空白对照组[(53.81±4.07)%](P < 0.05);染毒6周后,与空白对照组[(73.38±6.98)×106 mL-1、(52.56±2.99)%]相比,低剂量组大鼠精子计数和活力仍无明显变化,中、高剂量组精子计数[(52.63±4.75)×106 mL-1、(48.63±2.24)×106 mL-1]及精子活力[(37.81±2.88)%、(32.25±1.99)%]均出现下降(P < 0.05),同时高剂量组下降幅度更显著;相同剂量组内比较,中、高剂量组6周时精液质量较2周及4周有明显下降(P < 0.05),具体结果详见图 3

图 3

各组大鼠精子计数及活力(n=8)

Figure3.

Sperm count and motility of rats in each group (n=8)

[注] A:精子计数;B:精子活力。△:与同期空白对照组比较,P < 0.05;▼:与同期低剂量组比较,P < 0.05;■:与同剂量组染毒2周比较,P < 0.05;●:与同剂量组染毒4周比较,P < 0.05。

2.5   各组大鼠的性激素水平变化

染毒2、4周后,各剂量组性激素水平与空白对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05);6周后,中、高剂量组FSH水平[(11.32±0.69)IU·L-1、(12.29±0.68)IU·L-1]相较于同期空白对照组[(9.23±0.74)IU·L-1]、低剂量组和同剂量组染毒2周时水平均有升高(P < 0.05);高剂量组T水平[(0.69±0.08)μg·L-1]低于同期空白对照组[(1.45±0.24)μg·L-1]和同剂量组染毒2周时水平(P < 0.05),各组E2、PRL、LH水平差异均无统计学意义。见图 4

图 4

各组大鼠血清性激素结果(n=8)

Figure4.

Serum sex hormone results of rats in each group (n=8)

[注] A~E:分别为FSH、T、LH、PRL和E2水平。△:与同期空白对照组比较,P < 0.05;▼:与同期低剂量组比较,P < 0.05;■:与同剂量组染毒2周比较,P < 0.05;●:与同剂量组染毒4周比较,P< 0.05。

3   讨论

目前PM2.5对男性生殖能力的影响已经受到医学和社会各界的广泛关注。由于各项研究采样的时间、地区以及污染来源的不同造成了PM2.5的组分差异较大[8],目前的研究显示PM2.5的组分对细胞的毒性效应主要有氧化损伤、致突变性和致癌性、免疫毒性和炎症反应、细胞周期以及活力变化等[6]。其中SNA是PM2.5的重要水溶性化学成分,近年来国内的相关研究也证实了SNA对于PM2.5成分具有较高的贡献度[9-12]。故本研究以硫酸铵和硝酸铵为目标物来探讨上述成分对于大鼠生精功能的影响,并且寻找造成大鼠生精功能障碍的合适的染毒时间和剂量,本研究对于后续PM2.5的水溶性组分以及各种组分的相关细胞毒性实验以及机制探索和药物研究具有重大的意义。

研究结果显示4周时,高剂量组与空白对照组相比,精液质量出现下降,6周时中、高剂量组较空白组精液质量下降更明显,FSH明显升高,T水平明显下降;染毒4周时,中、高剂量组出现睾丸生精小管的损伤及精子缺失等变化,6周时中、高剂量组睾丸生精小管损伤较4周时明显加重,与空白组对比差异明显,睾丸脏器系数亦明显下降,上述变化高剂量组较中剂量组更显著。根据本实验的结果我们可以看出硫酸铵和硝酸铵染毒造成了大鼠一定程度的生精功能障碍,并且出现了睾丸、附睾组织和性激素水平的改变,总体而言,在硫酸铵和硝酸铵染毒6周后,中、高剂量组大鼠的睾丸、附睾以及精液参数的损害明显,且高剂量组大鼠生精功能损害比中剂量组大鼠严重。

精子在睾丸中产生,在附睾中获能和成熟,精子的发生是一个复杂的过程,依赖于睾丸组织的结构及功能的完整性。血睾屏障是由支持细胞与周围结构形成的调控精子发生,阻碍有害毒物进入生精小管管腔,保证生精微环境处于稳定状态的一个紧密的血液组织屏障[13-14]。本研究HE染色结果显示硫酸铵和硝酸铵染毒破坏大鼠睾丸组织的支持细胞和结构,支持细胞数量缺失,血睾屏障完整性被破坏,生精微环境的稳态受到破坏,大鼠精子计数和活力下降,说明硫酸铵和硝酸铵可能是通过损伤睾丸组织和血睾屏障的完整性影响大鼠的生精功能。同时,精子的产生和成熟依赖于下丘脑-垂体-睾丸轴(hypothalamic-pituitary-testicular axis,HPG轴)的调控[15],T浓度的稳定是精子发生、成熟的关键条件,FSH和T通过不同效应途径调控精子的发生和成熟[16],本研究结果显示染毒6周后,高剂量组大鼠出现T水平降低和FSH水平的升高,可能是硫酸铵与硝酸铵破坏了HPG轴的功能,睾丸的支持细胞结构受损,影响睾酮的分泌,进而通过血液负反馈影响FSH的分泌水平,所以造成大鼠生精功能出现损害。另有相关研究对于PM2.5中水溶性成分的细胞毒性作用也进行了探索,如ZOU等[17]的研究也显示PM2.5的水溶性成分能诱导活性氧, 产生早期反应。很多研究证明,PM2.5的暴露是氧化应激状态形成的一个重要影响因素[18-20],硫酸铵和硝酸铵对于大鼠生殖功能的损害可能通过诱导大鼠机体产生过量活性氧所导致,根据本实验的结果,硫酸铵和硝酸铵对大鼠生精功能的影响可能是通过破坏内分泌水平、破坏血睾屏障、诱导活性氧产生等多方面综合作用导致的,然而具体的机制尚需进一步的研究。

本研究过程没有涉及生化指标的检测,后续研究可以加入咬合蛋白(occludin)、闭合蛋白(ZO-1)、β-连环蛋白(β-catenin)和连接蛋白43(connexin-43)等血睾屏障损伤的特异性蛋白表达水平的检测,以进一步研究PM2.5水溶性化学成分生殖毒性的具体作用机制。

综上所述,本研究发现采用295.0 mg·kg-1硫酸铵和357.5 mg·kg-1硝酸铵对大鼠进行6周的气管插管滴注染毒可以诱导大鼠产生生精功能障碍。

表1

各组大鼠体重(x±sn=8)

Table 1

Weight of rats in each group (x±s, n=8)  单位(Unit):g

图 1

各组大鼠睾丸组织形态学变化(×100)

Figure 1

Histological changes of testis of rats in each group (×100)

[注] A:空白对照组,B:低剂量组,C:中剂量组,D:高剂量组;2:染毒2周,4:染毒4周,6:染毒6周。图中箭头所指为睾丸生精小管的管腔。
图 2

各组大鼠睾丸及附睾脏器系数(n=8)

Figure 2

Testicular and epididymal organ coefficients of rats in each group (n=8)

注] A:睾丸;B:附睾。△:与同期空白对照组比较,P < 0.05;▼:与同期低剂量组比较,P < 0.05;■:与同剂量组染毒2周比较,P < 0.05。
图 3

各组大鼠精子计数及活力(n=8)

Figure 3

Sperm count and motility of rats in each group (n=8)

[注] A:精子计数;B:精子活力。△:与同期空白对照组比较,P < 0.05;▼:与同期低剂量组比较,P < 0.05;■:与同剂量组染毒2周比较,P < 0.05;●:与同剂量组染毒4周比较,P < 0.05。
图 4

各组大鼠血清性激素结果(n=8)

Figure 4

Serum sex hormone results of rats in each group (n=8)

[注] A~E:分别为FSH、T、LH、PRL和E2水平。△:与同期空白对照组比较,P < 0.05;▼:与同期低剂量组比较,P < 0.05;■:与同剂量组染毒2周比较,P < 0.05;●:与同剂量组染毒4周比较,P< 0.05。

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[基金项目] 2018-2020年度中华中医药学会青年人才托举工程项目(CACM-2018-QNRC2-C05)

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[收稿日期] 2020-05-17

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