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2020, 37(10):1005-1010.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2020.20066

敌百虫经口染毒对妊娠大鼠及其子代脑和生殖腺的影响


1. 贵州医科大学附属医院产前诊断中心, 贵州 贵阳 550004 ;
2a. 贵州医科大学医学检验学院, 贵州 贵阳 550004 ;
2b. 贵州医科大学公共卫生学院, 贵州 贵阳 550004 ;
3. 贵州中医药大学, 贵州 贵阳 550025

收稿日期: 2020-02-23;  录用日期:2020-09-08;  发布日期: 2020-11-06

通信作者: 潘卫, Email: pw_6602@sina.com  

作者简介: 刘歆蕾(1995-), 女, 硕士生; E-mail:522913224@qq.com

伦理审批  已获取

利益冲突  无申报

[背景] 敌百虫作为一种应用广泛的有机磷农药,其神经毒性及生殖毒性与氧化应激的关系尚未完全阐明。

[目的] 研究敌百虫染毒后妊娠母鼠及其子鼠脑组织和生殖腺的病理改变,并探讨敌百虫是否通过氧化应激导致神经毒性和生殖毒性。

[方法] 随机选取48只受孕的雌性SD大鼠分为对照组和2、10、50 mg·kg-1敌百虫染毒组,每组12只,于发情前期开始持续经口染毒至分娩。分娩后,分离各母鼠及其子鼠的脑及生殖腺(卵巢/睾丸),并抽取母鼠全血。通过HE染色观察脑及生殖腺的病理变化;ELISA法检测组织中的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性和丙二醛(MDA)含量;气相色谱法检测产后母鼠全血中敌百虫代谢产物磷酸二甲酯(DMP)的浓度。分析母鼠DMP与子代各组织中氧化指标的相关性。

[结果] 在产后母鼠的大脑中,10、50 mg·kg-1敌百虫染毒组SOD活性高于对照组[分别为(15.72±2.31)、(15.50±2.29)、(13.00±1.72)U·mg-1,以蛋白计,余同](P < 0.05),两组母鼠出现轻度脑水肿。在子鼠的大脑中,50 mg·kg-1敌百虫染毒组MDA含量高于对照组[分别为(1.42±0.49)、(1.02±0.18)nmoL·g-1,以蛋白计,余同](P < 0.05),50 mg·kg-1染毒组子鼠出现脑水肿。在产后母鼠的卵巢中,50 mg·kg-1敌百虫染毒组形成更多闭锁卵泡,且其MDA含量高于对照组[(1.37±0.30)、(1.03±0.18)nmoL·g-1](P < 0.05)。在子鼠的生殖腺中,相较于对照组,50 mg·kg-1敌百虫染毒组的雌、雄子鼠均出现MDA含量增加以及SOD和GSH-Px活性降低(P < 0.05),且雌性子鼠卵巢结构被破坏,卵泡形成异常,雄性子鼠睾丸间质充血,生精细胞不规则且数量减少。此外,50 mg·kg-1敌百虫染毒组产后母鼠全血中DMP质量浓度高于10 mg·kg-1染毒组[分别为(984.52±207.94)、(271.83±80.97)mg·L-1](P < 0.01);随着母鼠全血DMP质量浓度升高,子鼠睾丸的SOD活性下降,且二者呈线性负相关(r=-0.638,P < 0.05)。

[结论] 妊娠母鼠经一定剂量敌百虫的暴露后,母鼠及其子代均产生神经毒性和生殖毒性,氧化应激可能是其中的机制之一。

关键词: 敌百虫;  妊娠;  氧化应激;  神经毒性;  生殖毒性 

随着现代农业的快速发展,有机磷农药残留问题日益严重。长期接触有机磷农药不仅与神经行为障碍密切相关,还与肿瘤发生、不良生殖结局相关[1]。有机磷农药具有胚胎毒性,可穿透胎盘屏障,导致胎儿发育异常和出生缺陷,如神经管缺陷和内脏畸形。但是,已知的有机磷农药研究中,大部分研究关注受精卵分裂异常或不良生育结局(如流产、死胎等)[2-3],对妊娠母体有机磷农药残留代谢物与子代生殖毒性及神经毒性之间的关系还有待进一步研究。本研究以敌百虫为有机磷农药的代表,对妊娠母鼠经口染毒,研究母鼠及其子代大脑和生殖腺的病理改变,并通过各项氧化指标的检测,探讨敌百虫神经毒性、生殖毒性和氧化应激之间的关系。

1   对象与方法

1.1   材料

1.1.1   实验动物

48只健康清洁级雌性8~10周龄的SD大鼠,体重200~250 g;25只健康清洁级雄性8~10周龄的SD大鼠,体重250~300 g。SD大鼠均由贵州医科大学实验动物中心提供,涉及动物的实验操作严格遵守贵州医科大学实验动物伦理委员会相关规定。动物实验伦理编号:No.2000552;动物许可证:SYXK(黔)2018-0001。

1.1.2   主要试剂

敌百虫(湖北沙隆达,中国),超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)测定试剂盒、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSHPx)测定试剂盒、丙二醛(malondialdehyde,MDA)测定试剂盒(上海雅吉生物科技,中国)。

1.1.3   主要仪器

Agilent-6890N气相色谱仪、配磷火焰光度检测器、Chemstation色谱工作站(安捷伦,美国),酶标仪(Bio-Rad,美国),普通光学显微镜及摄像系统(尼康,日本)。

1.2   方法

1.2.1   试验动物分组与给药

研究表明,当孕鼠暴露于大剂量敌百虫(400 mg·kg-1)时,有明显的致畸性和胚胎毒性[4];当敌百虫暴露剂量小于等于1/9半数致死量(LD50)(LD50=450.5 mg·kg-1)时,孕鼠体重及胚胎异常发生率无明显变化[5]。因此,本实验将48只健康的雌性SD大鼠随机分组为对照组(0 mg·kg-1)、2 mg·kg-1敌百虫染毒组(1/225 LD50)、10 mg·kg-1敌百虫染毒组(1/45 LD50)、50 mg·kg-1敌百虫染毒组(1/9 LD50),每组12只。采用阴道涂片法观察雌性大鼠发情周期,在发情前期开始经口染毒敌百虫,至第三发情期[(13.5±1.5)d]进行雌雄合笼(雌性:雄性=2: 1)。合笼次日早晨对雌性大鼠进行阴道涂片检查,精子存在即认为受孕。从每组中随机选取8只受孕母鼠进行后续实验。受孕母鼠继续经口染毒敌百虫至分娩,染毒时间约(36.0±1.5)d。

1.2.2   样本采集及处理

母鼠分娩后,在每一窝子鼠中随机选择1只雄鼠和1只雌鼠,收集产后母鼠和子鼠脑组织、睾丸和卵巢标本,并采集产后母鼠的乙二胺乙酸抗凝全血。部分组织样本于10%中性甲醛溶液中固定,其余样本于-80℃保存。

1.2.3   HE染色

用10%中性甲醛溶液固定产后母鼠及子鼠组织(含脑、睾丸、卵巢),并进行石蜡包埋并切片,HE染色后光镜下观察。

1.2.4   SOD、GSH-Px、MDA、磷酸二甲酯(dimethyl phosphate,DMP)的测定

按试剂盒说明书用ELISA法分别测定脑组织、睾丸、卵巢中的SOD、GSH-Px、MDA含量。采用气相色谱法测定母鼠乙二胺乙酸抗凝全血中敌百虫代谢产物DMP的含量。

1.3   统计学分析

使用SPSS 17.0进行统计分析。定量资料的描述采用均数和标准差,组间比较采用方差分析,相关性研究采用线性相关分析。检验水准α=0.05。

2   结果

2.1   HE染色结果

2.1.1   产后母鼠脑、卵巢组织病理学改变

对照组母鼠脑组织HE染色结果显示其神经细胞形态正常,结构完整,细胞核清晰(图 1A)。2 mg·kg-1敌百虫染毒组母鼠脑组织未见明显的病理变化(图 1B)。10、50 mg·kg-1敌百虫染毒组母鼠轻度脑水肿,神经细胞表现为轻度水肿、变性和坏死(图 1CD)。

图 1

敌百虫经口染毒后各组产后母鼠脑组织病理学改变(HE染色,×200)

Figure1.

Brain histopathological changes of postpartum mother rats after oral trichlorfon exposure in each group (HE staining, ×200)

[注]A:对照组;B:2 mg·kg-1敌百虫组;C:10 mg·kg-1敌百虫组;D:50 mg·kg-1敌百虫组。黑色箭头指示变性及坏死,红色箭头指示轻度水肿。

对照组母鼠卵巢形态正常,各级卵泡发育正常,卵泡数量明显增多(图 2A)。2 mg·kg-1敌百虫染毒组母鼠卵巢组织未见明显的病理变化(图 2B)。10 mg·kg-1敌百虫染毒组母鼠卵巢皮质腔滤泡明显增多,闭锁体数量略有增加(图 2C)。50 mg·kg-1敌百虫染毒组大鼠卵巢皮质闭锁卵泡数量适度增加(图 2D)。

图 2

敌百虫经口染毒后各组产后母鼠卵巢组织病理学改变(HE染色,×40)

Figure2.

Ovarian histopathological changes of postpartum mother rats after oral trichlorfon exposure in each group (HE staining, ×40)

[注] A:对照组;B:2 mg·kg-1敌百虫组;C:10 mg·kg-1敌百虫组;D:50 mg·kg-1敌百虫组。P指示初级卵泡,S指示次级卵泡,AF指示窦状卵泡,AT指示闭锁卵泡。

2.1.2   子鼠脑、卵巢、睾丸组织病理学改变

对照组子鼠脑组织神经细胞形态正常,结构完整(图 3A)。2 mg·kg-1敌百虫染毒组子鼠脑组织未见明显的病理变化(图 3B)。10、50 mg·kg-1敌百虫染毒组子鼠可观察到脑水肿,各组神经细胞群出现水肿和变性(图 3CD)。同时,50 mg·kg-1敌百虫染毒组伴有软化灶形成,并出现淋巴细胞浸润(图 3E)。

图 3

敌百虫经口染毒后各组子鼠脑组织病理学改变(HE染色,×200)

Figure3.

Brain histopathological changes of newborn rats after maternal oral trichlorfon exposure in each group (HE staining, ×200)

[注]A:对照组;B:2 mg·kg-1敌百虫组;C:10 mg·kg-1敌百虫组;D:50 mg·kg-1敌百虫组;E:50 mg·kg-1敌百虫组。黄色箭头指示空泡变性,橙色箭头指示核固缩深染,黑色箭头指示软化灶,红色箭头指示淋巴浸润。

对照组雌性子鼠的卵巢组织中各级卵泡发育正常(图 4A)。2 mg·kg-1敌百虫染毒组子代卵巢组织未见明显改变(图 4B)。10 mg·kg-1敌百虫染毒组子代卵巢结构轻度破坏,卵泡细胞轻度肿胀,空泡样变性加重(图 4C)。50 mg·kg-1敌百虫染毒组子代卵巢结构破坏,卵泡细胞肿胀,空泡样变性,未装配卵泡数量明显增多(图 4D)。

图 4

敌百虫经口染毒后各组子鼠卵巢组织病理学改变(HE染色,×200)

Figure4.

Ovarian histopathological changes of newborn rats after maternal oral trichlorfon exposure in each group (HE staining, ×200)

[注]A:对照组;B:2 mg·kg-1敌百虫组;C:10 mg·kg-1敌百虫组;D:50 mg·kg-1敌百虫组。黑色箭头指示未装配卵泡,红色箭头指示空泡样变性。

对照组雄性子鼠的睾丸中,曲小管结构完整,输精管上皮形态正常,细胞排列整齐紧凑(图 5A)。2mg·kg-1敌百虫染毒组子鼠睾丸组织未见明显病理改变(图 5B)。10 mg·kg-1敌百虫染毒组子鼠生精细胞不规则,间质水肿且轻度出血(图 5C)。50 mg·kg-1敌百虫染毒组子鼠输精管上皮疏松、不规则,空泡样变性增多,生精细胞减少,精小管基底膜增厚,睾丸间质充血和间质细胞增生明显(图 5D)。

图 5

敌百虫经口染毒后各组子鼠睾丸组织病理学改变(HE染色,×200)

Figure5.

Testicular histopathological changes of newborn rats after maternal oral trichlorfon exposure in each group(HE staining, ×200)

[注]A:对照组;B:2 mg·kg-1敌百虫组;C:10 mg·kg-1敌百虫组;D:50 mg·kg-1敌百虫组。黄色箭头指示生精细胞不规则,橙色箭头指示间质水肿且轻度出血,黑色箭头指示空泡样变性,红色箭头指示基底膜增厚。

2.2   氧化损伤指标检测结果

2.2.1   产后母鼠脑及卵巢中SOD、GSH-Px和MDA的改变

与对照组产后母鼠相比,10 mg·kg-1及50 mg·kg-1敌百虫染毒组母鼠脑组织中的SOD活性升高(P < 0.05);50 mg·kg-1敌百虫染毒组母鼠卵巢中MDA含量高于对照组(P < 0.05)。见表 1

表1

敌百虫经口染毒对母鼠大脑和卵巢抗氧化系统的影响(n=8)

Table1.

Effects of oral trichlorfon on antioxidant system in the brains and ovaries of mother rats (n=8)

2.2.2   子鼠脑及生殖腺中SOD、GSH-Px和MDA的改变

与对照组相比,50 mg·kg-1敌百虫染毒组子鼠脑组织中MDA含量高于对照组(P < 0.05);50 mg·kg-1敌百虫染毒组子鼠生殖腺(睾丸、卵巢)的SOD、GSH-Px活性降低(P < 0.05),MDA含量增高(P < 0.05)。与2mg·kg-1敌百虫染毒组比较,50mg·kg-1敌百虫染毒组子鼠卵巢中SOD活性降低(P < 0.05)。见表 2

表2

敌百虫经口染毒对子鼠脑及生殖腺抗氧化系统的影响

Table2.

Effects of oral trichlorfon on the antioxidant system of the brains and gonads of offspring rats

2.2.3   产后母鼠DMP与子代氧化指标间的线性关系

对照组及2 mg·kg-1敌百虫染毒组产后母鼠全血DMP质量浓度低于仪器检出限(20 mg·L-1)。50 mg·kg-1敌百虫染毒组母鼠全血DMP质量浓度[(984.52± 207.94)mg·L-1]高于10 mg·kg-1敌百虫染毒组[(271.83±80.97)mg·L-1](P < 0.01)。随着母鼠全血DMP质量浓度升高,子鼠睾丸SOD活性下降,且二者呈线性负相关(r=-0.638,P < 0.05)。其他指标间未见明显相关性。

3   讨论

目前研究认为,有机磷农药导致神经毒性和生殖毒性可能的机制有氧化应激、烷基化、磷酰化、干扰有丝分裂[6]。其中,氧化应激是指活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生和清除能力失衡,从而损害各组织器官结构和/或功能。有机磷农药可诱导ROS的增加[7]。当机体内发生氧化应激时,氧化终产物MDA含量增加,因此MDA常作为氧化应激程度的指标。同时,为平衡过量产生的ROS,机体内一系列的抗氧化酶发挥了重要作用。因此,SOD、GSH-Px等可作为间接反映机体清除ROS能力的指标[8]

研究表明,敌百虫可使体外培养的大鼠脑皮质神经细胞中ROS产生增多,从而诱导神经细胞中氧化应激的发生[9]。本研究显示,敌百虫暴露可导致母鼠脑组织中SOD代偿性增加,以及子代脑组织中MDA增加,提示敌百虫暴露可导致妊娠母鼠及其子代的大脑发生氧化应激。氧化应激可能是敌百虫神经毒性的作用机制之一,子鼠可能由于其血脑屏障发育不完全而对化学毒素更加敏感。此外,本研究发现,50 mg·kg-1敌百虫染毒组子鼠的脑组织中存在软化灶,其中的炎性细胞可能诱导ROS的产生[10-12]。因此推测,在化学毒素和炎性细胞的双重作用下,妊娠母鼠及其子代的脑组织产生氧化应激,且对发育中的脑造成严重的影响。

ROS含量增多可导致孕鼠的卵泡闭锁[13],从而影响雌鼠的生育能力和生育寿命[14]。本研究通过HE染色观察到,50 mg·kg-1敌百虫染毒组母鼠卵巢中的闭锁卵泡数增加,子代雌鼠卵巢结构紊乱且未装配卵泡数目明显增多,与上述研究相符。人群研究发现,环境及职业性的有机磷农药暴露可影响男性生殖功能,引起精子成活率和数量降低[15];动物实验也显示,敌百虫可加速雄性大鼠生殖器官衰老,抑制精子生成[16]。本研究中,子鼠的睾丸间质充血,间质细胞增生且生精细胞减少,与上述研究认为有机磷农药对雄性存在生殖毒性的结论相符。同时,本研究提示敌百虫可通过诱导ROS的产生增加,引起妊娠母鼠及其子鼠的生殖腺脂质过氧化损伤,降低抗氧化酶活性。可以推测,敌百虫通过增强对生殖腺的氧化应激,诱导母鼠卵巢形成更多闭锁卵泡,破坏雌性子鼠卵巢结构及卵泡形成,损害雄性子鼠睾丸结构及生精细胞形成,直接导致妊娠母鼠及其子代的生育能力下降或生殖功能障碍。

此外,本研究发现,妊娠母鼠经过50 mg·kg-1敌百虫染毒后,子鼠脑及生殖腺的脂质过氧化损伤比母鼠严重,并且卵巢和睾丸的抗氧化酶活性也受到抑制;这些发现都表明子鼠的氧化损伤比母鼠更为严重。这可能是由于子鼠大脑中抗氧化剂的含量较低,血脑屏障发育不足[17],能够代谢外源性化合物的酶活性较低以及其整体的排毒能力较低所致[18]。因此,胚胎期的子鼠比成年大鼠受到敌百虫的伤害更大。

综上所述,一定剂量敌百虫暴露对妊娠母鼠及其子鼠同时具有神经毒性和生殖毒性,并与氧化应激有关。本研究证明敌百虫暴露可破坏妊娠母鼠及其子代的脑组织及生殖腺的结构、功能,但由于只对相关氧化指标进行了检测,因此本次实验仅说明氧化应激是敌百虫神经毒性及生殖毒性的机制之一。有机磷农药强毒性的主要作用机制是否涉及其他生物化学过程有待进一步研究。

图 1

敌百虫经口染毒后各组产后母鼠脑组织病理学改变(HE染色,×200)

Figure 1

Brain histopathological changes of postpartum mother rats after oral trichlorfon exposure in each group (HE staining, ×200)

[注]A:对照组;B:2 mg·kg-1敌百虫组;C:10 mg·kg-1敌百虫组;D:50 mg·kg-1敌百虫组。黑色箭头指示变性及坏死,红色箭头指示轻度水肿。
图 2

敌百虫经口染毒后各组产后母鼠卵巢组织病理学改变(HE染色,×40)

Figure 2

Ovarian histopathological changes of postpartum mother rats after oral trichlorfon exposure in each group (HE staining, ×40)

[注] A:对照组;B:2 mg·kg-1敌百虫组;C:10 mg·kg-1敌百虫组;D:50 mg·kg-1敌百虫组。P指示初级卵泡,S指示次级卵泡,AF指示窦状卵泡,AT指示闭锁卵泡。
图 3

敌百虫经口染毒后各组子鼠脑组织病理学改变(HE染色,×200)

Figure 3

Brain histopathological changes of newborn rats after maternal oral trichlorfon exposure in each group (HE staining, ×200)

[注]A:对照组;B:2 mg·kg-1敌百虫组;C:10 mg·kg-1敌百虫组;D:50 mg·kg-1敌百虫组;E:50 mg·kg-1敌百虫组。黄色箭头指示空泡变性,橙色箭头指示核固缩深染,黑色箭头指示软化灶,红色箭头指示淋巴浸润。
图 4

敌百虫经口染毒后各组子鼠卵巢组织病理学改变(HE染色,×200)

Figure 4

Ovarian histopathological changes of newborn rats after maternal oral trichlorfon exposure in each group (HE staining, ×200)

[注]A:对照组;B:2 mg·kg-1敌百虫组;C:10 mg·kg-1敌百虫组;D:50 mg·kg-1敌百虫组。黑色箭头指示未装配卵泡,红色箭头指示空泡样变性。
图 5

敌百虫经口染毒后各组子鼠睾丸组织病理学改变(HE染色,×200)

Figure 5

Testicular histopathological changes of newborn rats after maternal oral trichlorfon exposure in each group(HE staining, ×200)

[注]A:对照组;B:2 mg·kg-1敌百虫组;C:10 mg·kg-1敌百虫组;D:50 mg·kg-1敌百虫组。黄色箭头指示生精细胞不规则,橙色箭头指示间质水肿且轻度出血,黑色箭头指示空泡样变性,红色箭头指示基底膜增厚。
表1

敌百虫经口染毒对母鼠大脑和卵巢抗氧化系统的影响(n=8)

Table 1

Effects of oral trichlorfon on antioxidant system in the brains and ovaries of mother rats (n=8)

表2

敌百虫经口染毒对子鼠脑及生殖腺抗氧化系统的影响

Table 2

Effects of oral trichlorfon on the antioxidant system of the brains and gonads of offspring rats

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[作者简介]

[收稿日期] 2020-02-23

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