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2020, 37(6):539-545.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2020.19851

母亲孕期多环芳烃暴露对其子女神经行为发育的影响


山西医科大学公共卫生学院劳动卫生学教研室, 山西 太原 030001

收稿日期: 2019-12-09;  录用日期:2020-03-16;  发布日期: 2020-07-09

基金项目: 国家自然科学基金项目(81673143)

通信作者: 聂继盛, Email: niejisheng@126.com  

作者简介: 曹晓敏(1993-), 女, 硕士生; E-mail:201700510668@b.sxmu.edu.cn

伦理审批  已获取

利益冲突  无申报

[背景] 多环芳烃是普遍存在于环境中的一种污染物,孕期多环芳烃暴露是不良神经行为发育的危险因素。

[目的] 探究母亲孕期多环芳烃暴露对其子女神经行为发育的影响。

[方法] 在太原市的两家医院共招募158对孕晚期的孕妇及其新生儿,并在其子女2岁时进行随访。待产孕妇住院后收集其产前尿样,儿童在2岁时随访并收集尿样,测定尿比重后,应用高效液相色谱-串联质谱法检测尿中11种多环芳烃羟基代谢物(OH-PAHs)。应用盖赛尔发育量表评估2岁儿童智力发育水平。盖塞尔发育量表主要分为动作能、言语能、应物能和应人能行为4个分量表,且每个分量表均可得到一个发育商数(DQ)。DQ的标准化值是100±15,通常DQ < 85被认为是发育迟缓;其中,DQ在70~84之间表示中度神经行为发育障碍,DQ < 70表示重度神经行为发育障碍。正态分布的连续性变量用x±s描述,非正态分布的连续性变量用MP25P75)或几何均数描述;分类变量用频数和构成比描述。应用限制性立方样条模型分析母亲孕期多环芳烃暴露与其子女2岁时的神经行为发育水平之间的剂量-反应关系,应用广义线性模型分析母亲孕期多环芳烃暴露对其子女2岁时神经行为发育的影响。

[结果] 2岁儿童的动作能、言语能、应物能和应人能行为的DQ分别是116.00±14.53、113.22±16.37、114.70±13.94和115.67±14.26;4项分量表中DQ < 85的分别有2、5、2和2人,其中言语能、应物能和应人能各有1人的DQ < 70。因孕妇尿中3-羟基䓛、6-羟基䓛和9-羟基苯并[a]芘的检出率低于50%,故仅对另8种OH-PAHs进行分析。其中,几何均数浓度以2-羟基菲为最高(0.09 μg·L-1),其次是2-羟基萘和1-羟基芘(均为0.07 μg·L-1)。孕妇尿中OH-PAHs总水平(ΣOH-PAHs)的几何均数是0.62 μg·L-1。调整混杂因素后,孕妇尿中的2-羟基萘与动作能DQ之间,ΣOH-PAHs与动作能DQ之间均存在剂量-反应关系。控制相关的混杂因素后,经自然对数转换后的2-羟基萘每增加一个单位,动作能DQ下降,其回归系数及其95%可信区间[b(95%CI)]为-1.41(-2.74~-0.08);经自然对数转换后的ΣOH-PAHs每增加一个单位,动作能DQ下降,其b(95%CI)为-2.09(-3.96~-0.21)。

[结论] 母亲孕期多环芳烃暴露与其子女2岁时神经行为发育水平降低存在关联性。

关键词: 多环芳烃;  孕妇;  儿童;  神经行为;  发育 

多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)主要由有机物的不完全燃烧产生,是环境中普遍存在的一种污染物[1-3],具有致癌性、发育毒性等毒作用,可对人体的健康产生不良影响[4-6]。PAHs存在于多种环境介质中,如空气、水和食物[7-8],可通过呼吸道、皮肤和消化道3种途径进入人体内[9]。进入人体后的PAHs可被生物转化形成多环芳烃羟基代谢物(monohydroxylated polycyclic aromatic hydrocarbon metabolites,OH-PAHs),并且可通过尿液排出体外。尿中OH-PAHs可用作内暴露生物标志物来评价个体PAHs暴露水平[10]

胎儿时期是人体发育的关键时期,孕妇体内的PAHs可通过胎盘屏障和血脑屏障进入到胎儿的体内[11-13]。由于发育中的胎儿免疫应答能力及对有害物质的解毒能力有限,因此胎儿时期对PAHs暴露引起的损害作用较为敏感[14-16]。PAHs是一种神经发育毒物,胎儿期是神经发育的关键期,神经功能轻微的改变可能导致成年期神经功能不可逆的损伤,因此,孕期PAHs持续暴露可对胎儿的神经发育及出生后儿童的认知功能产生不良影响[17-19]。流行病学调查研究发现孕期PAHs暴露可引起3~7岁儿童智力发育迟缓[20-22]

本研究以孕妇尿样中OH-PAHs为内暴露指标,以其子女2岁时的神经行为发育指标为结局指标,探究母亲孕期PAHs暴露对其子女2岁时的神经行为发育的影响。

1   对象与方法

1.1   研究对象

本研究是一项出生队列研究。在2009年11月—2011年4月间,根据研究对象的纳入标准从太原市两家医院选择待产的孕妇。纳入标准:在太原市居住超过1年;无吸烟饮酒史,怀孕前无高血压、糖尿病等慢性病史;怀孕期间无高血压、妊娠期糖尿病等合并症;单胎妊娠。共选择205对孕妇及其新生儿;且在其子女2岁时进行随访,共随访到158对孕妇-儿童。除了新生儿的出生身长、胎龄和分娩类型外,随访到的人群与未随访到的人群在基线人口统计学特征上差异没有统计学意义。本研究经过山西医科大学伦理委员会批准(编号:2016LL087),所有纳入研究的对象均签署知情同意书。

1.2   研究方法

1.2.1   尿样的收集

孕妇入院待产后,用无菌尿杯收集孕妇尿样50 mL,立刻送实验室测定尿比重,分装后置于-80℃冰箱保存待检。为校正2岁随访儿童出生后暴露于环境中PAHs的水平,在随访时,同样收集2岁儿童尿样。

1.2.2   问卷调查

在孕妇产后的第2~6天,对孕妇进行面对面问卷调查。调查问卷的内容包括:孕妇及其配偶的人口统计学特征(年龄、民族、受教育程度、疾病史及家庭经济情况等),孕妇的生活和行为方式(主动和被动吸烟情况、饮酒情况、饮食情况等),孕妇及其配偶的身高、体重和孕妇头围(其中,孕妇孕前的身高、体重是从入院记录中获得,为孕妇自报的怀孕前最近一次体检测得的数据,其配偶的身高、体重也为自报数据;对孕妇进行问卷调查时,由经过专业培训的人员测量孕妇的头围)。体重指数(body mass index,BMI)=体重/身高(2 kg·m-2)。婴儿出生时的基本信息通过医院的病例记录获得。为保证调查问卷质量,调查人员进行问卷调查前均经过专门的培训,保证问卷调查过程和术语使用的规范性,并且调查时间必须超过45min。

1.2.3   儿童神经行为发育的评估

用盖赛尔发育量表(Gesell Developmental Scale,GDS)评估儿童的神经行为发育。GDS已经由中国儿童协会修订,更加适用于我国0~3岁儿童神经行为和智力发育的评估[23-24]。本调查使用的修订版GDS主要包括4个分量表:动作能行为、言语能行为、应物能行为和应人能行为。4个分量表都可以得到一个发育商数(developmental quotient,DQ)。DQ的标准化值是100±15;DQ < 85被认为是发育迟缓,其中,DQ在70~84之间表示中度神经行为发育障碍,DQ < 70表示重度神经行为发育障碍[25]。为保证神经行为测试的质量,此次的神经行为测试由一位具有神经行为发育评估资质的测试人员完成。

1.2.4   孕妇及儿童尿样中

OH-PAHs的检测将-80℃保存的尿样在室温下解冻之后,进行酶解、固相萃取、洗脱和定容等步骤,然后应用高效液相-串联质谱联用仪8050(日本岛津公司)检测尿样中11种OHPAHs的水平[26-27]。孕妇尿样中11种OH-PAHs工作曲线的回归系数范围在0.997~0.999之间。用基质尿加标法测定孕妇尿样中11种OH-PAHs的加标回收率,加标回收率的范围是72.18%~112.60%。同一样品连续测6个平行样,计算日内相对标准偏差(relative standard deviation,RSD),日内RSD为3.61%~6.88%。同一样品连续检测6 d,计算日间RSD,日间RSD为2.35%~9.54%。以三倍信噪比计算检出限(limit of detection,LOD),LOD为0.001~0.010 ng·mL-1。为了控制样品测定过程中的质量,每次做21个样品、1个空白质控样、1个低浓度质控样和1个高浓度质控样。

1.2.5   尿比重测定及校正

用UG-α便携式尿比重仪(日本爱拓公司)测尿样的尿比重。尿比重校正系数k=(1.020-1.000)/(实际测尿比重值-1.000)[28]。尿中11种OH-PAHs浓度=实际测得的浓度×k

1.3   统计学分析

用SAS 9.4软件进行统计分析,用EpiData 3.1软件将调查问卷进行双录入。符合正态分布的连续性变量用x±s表示,非正态分布的连续性变量用MP25P75)或几何均数(G)表示,分类变量用例数及构成比表示。为校正偏态分布,孕妇尿中OH-PAHs的水平经自然对数转换后纳入分析;2岁儿童神经行为测试得分以原始数据的形式纳入分析。孕妇和儿童尿中OH-PAHs总水平(ΣOH-PAHs)为11种OH-PAHs的总和。应用限制性立方样条模型分析孕妇尿中OH-PAHs与其子女2岁时的神经行为发育之间的剂量-反应关系,应用广义线性模型分析母亲孕期PAHs暴露对其子女2岁时神经行为发育的影响。检验水准为α=0.05。

2   结果

2.1   研究对象的基本信息

158位孕妇的年龄为(27.81±3.98)岁,孕妇孕前体重指数为(21.50±3.33)kg·m-2,孕妇的头围为(55.07±5.63)cm,52.53%的孕妇为大学及大学以上的学历,51.90%的孕妇家庭人均年收入在3~6万元之间,46.84%的孕妇在分娩时选择剖宫产术,73.42%的孕妇为第一胎,一半孕妇在怀孕期间仍做饭。158位儿童中51.90%是男孩,儿童动作能、言语能、应物能和应人能DQ分别是116.00±14.53、113.22±16.37、114.70±13.94和115.67±14.26。动作能、言语能、应物能和应人能的DQ < 85的分别有2、5、2和2人;其中,言语能、应物能和应人能各有1人的DQ < 70。见表 1

表1

2009年太原市调查孕妇与其2岁随访子女和家庭的基本信息(n=158)

Table1.

The basic characteristics of pregnant women in Taiyuan City in 2009 and their two-year-old children in follow-up visits (n=158)

2.2   孕妇尿样中OH-PAHs水平的分布

在本研究中共检测了孕妇尿中11种OH-PAHs,其中3-羟基䓛、6-羟基䓛和9-羟基苯并[a]芘的检出率低于50%,遂未纳入研究和分析中。另8种OH-PAHs中,2-羟基菲的几何均数浓度最高(0.09 µg·L-1),其次是2-羟基萘和1-羟基芘(均为0.07 µg·L-1),1-羟基萘和1-羟基菲的几何均数浓度最低(均为0.03µg·L-1)。见表 2

表2

2009年太原市调查孕妇与其2岁随访子女尿中多环芳烃羟基代谢物水平的分布(n=158)/µg·L-1

Table2.

Distribution of urinary PAHs metabolites in pregnant women from Taiyuan City in 2009 and their two-year-old children in follow-up visits (n=158)/µg·L-1

2.3   孕妇尿中OH-PAHs浓度与2岁儿童神经行为发育水平的关系

图 1显示,在限制性立方样条模型分析中,模型A调整了孕妇年龄、受教育程度、孕前体重指数、胎次、胎龄、分娩方式及儿童出生性别;在模型A的基础上,模型B进一步调整父亲吸烟情况、孕妇孕期是否做饭、距离居住地点35 m内是否有交通主干道、脐血铅浓度和2岁儿童尿液中ΣOH-PAHs浓度后,孕妇尿中2-羟基萘、ΣOH-PAHs浓度与2岁儿童动作能评分之间依然存在剂量-反应关系(均P < 0.05)。

图 1

孕妇尿中2-羟基萘(1)、总羟基代谢产物(2)水平与其2岁随访子女动作能评分的剂量反应关系

Figure1.

Dose-response relationships between 2-hydroxynaphthalene (1) and ΣOH-PAHs (2) in maternal urine and their 2-year-old children's motor score in follow-up visits

[注] A:调整了孕妇年龄、受教育程度、孕前体重指数、胎次、胎龄、分娩方式及儿童出生性别;B:在A的基础上调整了孕妇配偶的吸烟情况、孕妇孕期是否做饭、家庭居住地35 m内是否有交通主干道、新生儿脐血铅浓度和2岁儿童尿液中羟基多环芳烃代谢物总水平。虚线表示95% CI,红点分别代表第10、第50和第90百分位数时尿OH-PAHs浓度。 [Note] A: Model A is adjusted for mother's age, education level, body mass index before pregnancy, parity, gestational age, delivery type, and newborn's sex; B: Model B is adjusted for father's smoking status, mother's cooking during pregnancy, residential proximity to major roadway < 35 m, newborns' cord blood Pb, and child's total urinary PAHs metabolites at 24 months, in addition to Model A. Dashed lines represent 95% CIs. The red knots represent urinary OH-PAHs concentrations at the 10th, 50th, and 90th percentiles, respectively.

广义线性模型分析显示,在调整相关的混杂因素后,经ln转换的孕妇尿中2-羟基萘和羟基代谢物总水平每增加一个单位,2岁儿童动作能DQ的变化仍有统计学意义(P < 0.05),分别减少1.41和2.09。见表 3

表3

孕妇尿中多环芳烃羟基代谢物水平与其2岁随访子女盖塞尔发育量表得分之间的联系[b(95%CI)]

Table3.

Associations between PAHs metabolites levels in maternal urine and their 2-year-old children's Gesell Developmental Schedules score in follow-up visits [b (95%CI)]

3   讨论

本研究从流行病学调查的角度,建立队列研究,旨在探讨孕期PAHs暴露对儿童神经行为发育的影响。研究结果表明:孕妇尿中2-羟基萘和OH-PAHs与2岁儿童动作能DQ降低存在关联。

人体暴露于PAHs的机会较多。有研究报道一般非吸烟者约70%的暴露来源是通过摄入PAHs污染的食物,吸烟者主要通过吸入PAHs污染的空气暴露于环境中的PAHs;职业暴露人群主要通过皮肤途经暴露于环境中的PAHs[29-31]。孕期是胎儿生长发育的关键期,孕妇孕期PAHs暴露可能主要通过摄入PAHs污染的食物或吸入环境中的PAHs所致。在本研究中检测了多种OH-PAHs,孕妇体内2-羟基菲的浓度(0.09 µg·L-1)与波多黎各孕妇(0.11 µg·L-1)相似,比捷克共和国孕妇(0.16 µg·L-1)低[31-32]。本研究中,孕妇体内1-羟基芘的浓度(0.07 µg·L-1)比来自纽约市孕妇体内的浓度(0.15 µg·L-1)低[28]。不同地区孕妇体内PAHs代谢物的浓度不同,可能是由于不同地区环境污染程度不同所致。此外人体PAHs的代谢可能受年龄、性别、体重指数、身体特征和生活方式等多种个体因素的影响,尿中OH-PAHs的水平会随着时间的变化而变化,所以也可能造成孕妇体内PAHs代谢物水平的不同[31]

早期儿童神经行为和认知功能的发育对个体后天学习和各种环境资源的利用能力至关重要[33-34]。本课题组前期数据研究结果发现孕妇尿中OH-PAHs与新生儿的神经行为评分呈负相关关系[27]。本研究的结果发现孕妇尿中OH-PAHs与2岁儿童神经行为发育呈负相关。提示孕期PAHs暴露对新生儿及儿童的神经行为和认知功能发育可能有持续的影响。铜梁出生队列的研究结果发现脐血PAHs-DNA加合物水平与动作能评分和言语能评分存在关联[25, 35]。本研究发现孕妇尿中2-羟基萘与动作能评分存在关联,进一步说明孕期PAHs暴露可导致儿童神经行为发育迟缓。推测PAHs暴露引起儿童不良神经发育结局可能的生物学机制:先前的研究发现孕期暴露PAHs可以改变全基因组DNA甲基化水平;PAHs可以诱导细胞色素P450酶系,进而产生活性氧,发生脂质过氧化进而损伤神经细胞;PAHs活性代谢产物反式二羟环氧苯并[a]芘[(+)benzo[a]pyrene-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide,BPDE]引起的氧化损伤可造成DNA损伤,激发凋亡通路,致磷酸化Tau蛋白表达增加[35-37]。另有动物实验研究也证实,母鼠怀孕期间接触苯并[a]芘会产生多种神经发育毒性效应,例如损害子代的记忆能力和学习能力[25, 38]。流行病学调查研究发现,孕期PAHs暴露可以导致3岁儿童智力发育指数降低和5岁儿童认知功能发育迟缓,影响6~7岁儿童认知功能和行为的发育[20-22, 33, 39-40]。本研究发现PAHs的神经毒性作用可在儿童早期表现出来,提示减少PAHs的排放将改善儿童的神经行为发育水平。

本研究是一项前瞻性队列研究,在研究中同时检测了多种OH-PAHs,但依然存在以下不足。第一,仅在孕妇入院待产时收集孕妇尿样,收集尿样的时间点单一,不能反映整个孕期PAHs的暴露水平。第二,本研究只检测了孕妇尿中OH-PAHs水平,没有检测孕妇孕期PAHs的外暴露水平,不能反映孕妇体内PAHs的具体来源。第三,本研究的样本量小,能检测出有意义结果的统计效能较低。第四,影响儿童神经行为发育的因素较多,如重金属或其他环境污染物,在本研究中均未考虑到。

综上,本研究发现孕妇尿中PAHs代谢产物可以引起2岁儿童动作能评分值降低。减少孕妇孕期PAHs暴露可有利于改善儿童神经行为的发育。

表1

2009年太原市调查孕妇与其2岁随访子女和家庭的基本信息(n=158)

Table 1

The basic characteristics of pregnant women in Taiyuan City in 2009 and their two-year-old children in follow-up visits (n=158)

表2

2009年太原市调查孕妇与其2岁随访子女尿中多环芳烃羟基代谢物水平的分布(n=158)/µg·L-1

Table 2

Distribution of urinary PAHs metabolites in pregnant women from Taiyuan City in 2009 and their two-year-old children in follow-up visits (n=158)/µg·L-1

图 1

孕妇尿中2-羟基萘(1)、总羟基代谢产物(2)水平与其2岁随访子女动作能评分的剂量反应关系

Figure 1

Dose-response relationships between 2-hydroxynaphthalene (1) and ΣOH-PAHs (2) in maternal urine and their 2-year-old children's motor score in follow-up visits

[注] A:调整了孕妇年龄、受教育程度、孕前体重指数、胎次、胎龄、分娩方式及儿童出生性别;B:在A的基础上调整了孕妇配偶的吸烟情况、孕妇孕期是否做饭、家庭居住地35 m内是否有交通主干道、新生儿脐血铅浓度和2岁儿童尿液中羟基多环芳烃代谢物总水平。虚线表示95% CI,红点分别代表第10、第50和第90百分位数时尿OH-PAHs浓度。 [Note] A: Model A is adjusted for mother's age, education level, body mass index before pregnancy, parity, gestational age, delivery type, and newborn's sex; B: Model B is adjusted for father's smoking status, mother's cooking during pregnancy, residential proximity to major roadway < 35 m, newborns' cord blood Pb, and child's total urinary PAHs metabolites at 24 months, in addition to Model A. Dashed lines represent 95% CIs. The red knots represent urinary OH-PAHs concentrations at the 10th, 50th, and 90th percentiles, respectively.
表3

孕妇尿中多环芳烃羟基代谢物水平与其2岁随访子女盖塞尔发育量表得分之间的联系[b(95%CI)]

Table 3

Associations between PAHs metabolites levels in maternal urine and their 2-year-old children's Gesell Developmental Schedules score in follow-up visits [b (95%CI)]

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DOI: 10.1289/ehp.1002705
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[基金项目] 国家自然科学基金项目(81673143)

[作者简介]

[收稿日期] 2019-12-09

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