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2020, 37(2):103-110.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2020.19565

亚慢性铝染毒对转人载脂蛋白E4基因小鼠β-淀粉样蛋白含量及低密度脂蛋白家族的影响


山西医科大学公共卫生学院劳动卫生教研室, 山西 太原 030001

收稿日期: 2019-09-03;  录用日期:2019-01-24;  发布日期: 2020-03-14

基金项目: 国家自然科学基金面上项目(8187120987)

通信作者: 牛侨, Email: niuqiao55@163.com  

作者简介:

李亮(1992—), 男, 硕士生; E-mail:630808777@qq.com

利益冲突  无申报

[背景] 铝是阿尔兹海默病的重要环境因素,载脂蛋白E4基因(ApoE4)是阿尔兹海默病的重要遗传因素。近年来铝和ApoE4基因如何导致学习记忆损伤引起了广泛关注。铝和ApoE4基因分别对β-淀粉样蛋白(Aβ)清除和神经元突触可塑性的影响有待进一步研究。

[目的] 探究铝与ApoE4基因联合作用对小鼠Aβ及载脂蛋白E受体2(ApoER2)等低密度脂蛋白家族含量的影响。

[方法] 野生型和转人ApoE4基因型的C57BL/6小鼠各16只,每种类型小鼠随机分为染铝组[40 μmol·kg-1 Al(mal)3]、对照组(生理盐水),每组8只。染毒方式为腹腔注射,每注射5d停止2 d,染毒时间为60 d。采用Morris水迷宫试验检测小鼠学习记忆能力,以高尔基染色检测海马CA1区突触可塑性,采用Western blotting法检测海马组织中ApoER2、低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(LRP1)、极低密度脂蛋白受体(VLDLRs)、淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白表达情况,用Elisa方法检测海马中Aβ40和Aβ42蛋白含量。

[结果] Morris水迷宫试验结果显示野生型小鼠对照组和染铝组、转ApoE4基因型小鼠对照组和染铝组染毒结束后第1天逃避潜伏期分别为(48.56±18.31)、(46.77±19.91)、(45.13±19.07)、(46.81±18.04)s,至染毒结束后第5天分别下降至(19.43±13.28)、(27.03±17.47)、(21.27±20.17)、(30.06±20.02)s。方差分析显示,染毒结束后第4、5天各组逃避潜伏期差异有统计学意义(P < 0.05);同类型小鼠对照组低于染铝组,同处理条件下野生型小鼠低于转基因型小鼠,但基因类型和铝之间交互作用无统计学意义(P>0.05)。野生型小鼠对照组和染铝组、转基因型小鼠对照组和染铝组穿越平台次数分别为(2.86±0.99)、(1.88±0.64)、(2.63±0.77)、(0.50±0.53)次,基因类型和铝之间交互作用有统计学意义(P < 0.05)。野生型小鼠对照组和染铝组、转基因型小鼠对照组和染铝组树突棘密度分别为每微米(0.57±0.06)、(0.34±0.05)、(0.39±0.05)、(0.26±0.04)个,基因类型和铝之间交互作用有统计学意义(P < 0.05)。Westernblotting结果显示,染铝与基因类型对ApoER2和LRP1的蛋白表达存在交互作用(P < 0.05),且均会导致ApoER2和LRP1蛋白表达下降,对APP和VLDLRs的蛋白表达无交互作用(P < 0.05)。Elisa检测结果表明,β40蛋白表达在各组间差异无统计学意义(P>0.05);而Aβ42蛋白表达在各组间差异有统计学意义,且基因类型和铝之间存在交互作用(P < 0.05)。

[结论] 铝和ApoE4基因对小鼠学习记忆能力存在一定程度的影响,尤其是空间学习记忆能力。铝和ApoE4基因对海马CA1区突触可塑性可能存在交互作用,表明铝和ApoE4基因联合作用可能对突触可塑性造成影响;铝和ApoE4基因对Aβ含量变化可能存在交互作用,尤其是Aβ42含量的变化,其原因可能是铝和ApoE4基因联合作用导致低密度脂蛋白家族中ApoER2和LRP1降低。

关键词: 麦芽酚铝;  ApoE4基因;  Aβ;  ApoER2 

铝是阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)的一种重要环境致病因素[1],可通过影响络丝蛋白途径等,对β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)的清除率造成影响。此外,在铝的影响下,淀粉样前体蛋白(amyloid protein precursor,APP)在β-分泌酶和γ-分泌酶作用下形成游离的Aβ[2-4]。络丝蛋白途径在介导细胞迁移及维持神经元突触正常功能中起着重要作用[5-6]。在铝染毒肾上腺髓质嗜铬瘤细胞(PC12)的实验中发现,络丝蛋白途径中的载脂蛋白E受体2(apolipoprotein E receptor 2,ApoER2)和极低密度脂蛋白受体(very low density lipoprotein receptor,VLDLRs)含量均发生下降[7-8]。ApoER2、VLDLRs、低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(low density lipoprotein receptor-related protein 1,LRP1)都是低密度脂蛋白家族成员,而LRP1已被证实参与脑中Aβ的清除和转运[9],且体内低密度脂蛋白的改变会对载脂蛋白E(ApoE)表达造成影响[10]。ApoE是一种多态性蛋白,参与脂蛋白代谢和转化过程。人类ApoE基因存在三种不同亚型(E2、E3、E4),各亚型构成比分别为7.4%,78.3%,14.3%[11],而鼠类只存在一种ApoE类型,其在结构上与人的ApoE3型更为接近[12]。不同ApoE亚型引起的AD发生风险不同,依次为ApoE4 > ApoE3 > ApoE2[13]ApoE基因与晚发型及散发型AD密切相关[14]ApoE引发AD可能与其能导致Aβ清除率降低有关[7]。此外,有研究表明ApoE4蛋白可与络丝蛋白竞争性结合位于神经元表面的ApoER2,促进其内吞,降低突触可塑性,增加AD发生风险[15]。铝和基因是AD发生的重要外在和内在影响因素,且在引起AD的某些途径中均发挥作用。本研究通过对野生型小鼠和转ApoE4基因型小鼠染铝,探究铝和ApoE4基因是否会在AD的发展过程中发挥联合作用,以及联合作用下对脂蛋白家族的影响。

1   材料及方法

1.1   实验动物及分组

两种类型成年雄性小鼠均为C57BL/6,第一类为最初转人ApoE4型的2对小鼠(JAX Stock Number:004631)繁殖后的16只子鼠,并通过单核苷酸多态性分型测定确保稳定遗传人ApoE4基因;第二类为16只野生型C57BL/6小鼠(购自斯贝福北京生物技术有限公司)。每种类型小鼠随机分为染铝组和对照组,每组8只。小鼠体重为20~22 g,饲养于12 h光暗循环(光照时间为8:00—20:00)的洁净动物房,温度为(22±2)℃,自由饮水饮食。山西医科大学动物实验中心提供标准化饲料。实验过程遵循国际兽医学编辑协会《关于动物伦理与福利的作者指南共识》。

1.2   制备麦芽酚铝[Al(mal)3]和动物分组及染毒

用灭菌三蒸水配置8 mmol·L-1的氯化铝溶液、24 mmol·L-1的麦芽酚溶液,再将两种溶液等体积混合,配制成终浓度为4 mmol·L-1的Al(mal)3溶液,用10%NaOH调节pH值为7.4。

小鼠适应性饲养一周后,腹腔注射染毒,染毒剂量为40μmol·kg-1 Al(mal)3,每天称量体重,按体重注射相应体积的4mmol·L-1 Al(mal)3溶液,对照组注射同体积比的生理盐水,每注射5d停止2d,染毒时间为60d。

1.3   Morris水迷宫实验

实验装置为一个高45 cm、直径100 cm的圆形水池。根据水池内壁所标的东、西、南、北方位将水池分为4个象限,将平台置于象限的中间位置,淹没在水面下0.5~1 cm。实验开始的前1天让每只小鼠试游60 s,以适应环境。正式实验前5天进行定位航行训练,即设置时间为60 s,记录小鼠从入水到找到平台的时间。规定时间内未找到平台,引导小鼠到平台上,停留10s。第6天为空间探索实验,将水池中的平台撤离,记录小鼠在60s之内穿越平台次数。

1.4   高尔基染色

迅速取出脑组织,切除脑组织视交叉之前的部分和小脑,留取有海马的脑组织按高尔基染色试剂盒(Hitobiotec公司,美国)说明书进行处理。染色结束后使用-80℃的异戊烷瞬时冷冻组织,进行冰冻切片。调整冰冻切片机的温度为-19℃,切片的厚度为80 μm,胶原切片载片。梯度脱水,二甲苯透明,树胶封片。用光学显微镜(Olympus公司,日本)进行观察和拍照。使用ImageJ软件进行分析。

1.5   Western blotting测定ApoER2、LPR1、VLDLRs、APP蛋白含量

蛋白组织抽提剂和蛋白酶抑制剂以99: 1的比例配制组织裂解液。称量海马组织,按20 mg海马组织:200 μL 1×组织裂解液的比例加入裂解液,超声波匀浆仪破碎组织块,冰上孵育30 min使其充分裂解。12 000×g,4℃离心10 min,取上清。聚氰基丙烯酸正丁酯(bicinchoninic acid,BCA)蛋白定量试剂盒测定总蛋白浓度,以4: 1比例在蛋白样品中加入5×上样缓冲液备用。7%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离蛋白(上样量50 μg),内参为β-tublin。蛋白分离后将凝胶上的蛋白转移到聚偏氟乙烯膜上,一抗(1: 1 000)4℃孵育ApoER2,APP(1: 5 000),VLDLRs(1: 500),LPR1(1: 3 000)过夜;二抗(1: 3 000)37℃孵育2 h,所有一抗均购自英国Abcam公司,二抗购自中国康为世纪有限公司。采用ECL发光试剂显影,凝胶电泳分析系统采集信息。

1.6   Elisa法测定Aβ蛋白含量

于小鼠海马组织提取蛋白并定量。Elisa法操作步骤严格按照试剂盒(Develop公司,中国)说明书进行。

1.7   统计学分析

所有的计量资料以均数±标准差表示,采用SPSS 22.0软件进行统计分析。组间比较采用析因设计的方差分析,检验水准α=0.05。

2   结果

2.1   体重

染铝前后各组小鼠体重变化如图 1所示,染毒开始前各组体重基本保持一致,野生型小鼠对照组和染铝组以及转基因型小鼠对照组和染铝组体重分别为(20.87±0.83)、(21.00±0.76)、(20.50±0.76)、(20.50±0.93)g。染毒结束后野生型对照组和染铝组以及转基因型对照组和染铝组体重分别为(28.75±1.67)、(27.62±1.69)、(28.50±1.41)、(27.38±1.85)g,差异均无统计学意义(F=1.15,P=0.35)。

图 1

染铝前后各组小鼠体重

2.2   学习记忆功能变化

定位航行实验结果如图 2A所示,随着训练天数增加,各组逃避潜伏期呈下降趋势,且同处理条件下转基因型的逃避潜伏期高于野生型。训练第4、5天,方差分析结果显示组间差异有统计学意义(P < 0.05),但基因型和铝之间无交互作用(P > 0.05),见图 2BC

图 2

水迷宫试验及其交互作用分析结果

空间探索实验结果如图 2D1所示,在采取相同处理时,转ApoE4基因型小鼠穿越平台次数低于野生型,且同类型小鼠染铝组穿越平台次数低于对照组,差异有统计学意义(P < 0.01);基因类型和铝之间交互作用有统计学意义(F=4.54,P=0.04,图 2D2)。

2.3   神经元形态及树突棘密度

高尔基染色的脑组织切片在200倍光镜下和1 000倍油镜下观察CA1区神经元,野生型对照组(图 3A)神经元相对完整,野生型染铝组(图 3B)和转基因型对照组(图 3C)中均可见部分神经元结节状改变,转基因型染铝组神经元出现广泛断裂(图 3D)。

图 3

高尔基染色切片和树突棘密度及其交互作用结果

使用ImageJ软件计数CA1区神经元树突棘(n=9),并得出其密度(图 3E1)。同类型小鼠对照组小鼠树突棘密度高于染铝组,相同染铝条件下转ApoE4基因型小鼠树突棘密度低于野生型。方差分析结果显示差异有统计学意义(F=65.28,P < 0.01)。基因类型和铝之间交互作用有统计学意义(F=10.74,P < 0.01,图 3E2)。

2.4   ApoER2、APP、LRP1、VLDLRs蛋白表达量

ApoE4基因型小鼠对照组和染铝组的ApoER2蛋白相对表达量均低于相应野生型,且同类型小鼠染铝组ApoER2蛋白相对表达量低于对照组,方差分析显示差异有统计学意义(F=56.33,P < 0.01);基因类型和染铝之间存在交互作用(F=5.70,P=0.02)。见图 4AB

图 4

各蛋白表达量及其交互作用结果

ApoE4基因型小鼠对照组和染铝组的APP蛋白相对表达量均高于相应野生型,且同类型小鼠染铝组APP蛋白相对表达量高于对照组,差异有统计学意义(F=13.11,P < 0.01);基因类型和染铝之间无交互作用(F=0.66,P=0.42)。见图 4AC

在相同处理下,转ApoE4基因型小鼠的LRP1蛋白相对表达量低于C57BL/6型,差异有统计学意义(P < 0.05);基因类型和染铝之间存在交互作用(F=7.21,P=0.01)。见图 4AD

在相同处理下,转ApoE4基因型小鼠的VLDLRs蛋白相对表达量低于C57BL/6型,同类型小鼠染铝组低于对照组(F=8.47,P < 0.01);基因类型和染铝之间无交互作用(F=0.10,P=0.75)。见图 4AE

2.5   Aβ40和Aβ42蛋白表达量

Elisa法测定结果显示,各组间Aβ40含量差异无统计学意义(F=0.98,P=0.40);基因类型和染铝之间无交互作用(F < 0.01,P=0.95)。见图 5A

图 5

Aβ40和Aβ42蛋白表达量及其交互作用结果

在相同处理下,野生型小鼠的Aβ42含量低于转ApoE4基因型,且同类型小鼠染铝组高于对照组,差异有统计学意义(F=16.37,P < 0.01);基因类型和染铝之间交互作用有统计学意义(F=6.03,P=0.02)。见图 5B

3   讨论

铝不仅普遍存在于自然环境中,还广泛应用于生产生活环境中,其可以通过空气、水、食物等多种介质进入人体,并蓄积于各个部位。研究表明当脑内铝含量超出正常水平时,会表现出一定的神经毒性[16-18]。大量实验表明铝在AD的发生发展中扮演着重要的角色[19]。张立丰等[20]研究表明,铝可引起海马CA1区神经元结构受损,可能与铝暴露导致学习记忆能力降低有关。铝还可影响ApoER2和LRP1蛋白表达,这两种蛋白在介导神经突触的正常维持和Aβ的清除中起着重要作用[21-23]

麦芽酚是蔗糖水解或淀粉热降解产生的副产物,对人体无毒无害,常见于各类食品的加工中。Al(mal)3在正常的生理pH条件下能够释放出大量的铝离子,具有较高的生物利用度,适合进行神经毒性研究[24]。故本研究采用亚慢性腹腔注射麦芽酚铝的方式对小鼠进行染毒来探讨铝的神经毒作用。

本研究通过比较实验前后小鼠体重的变化发现,同类型染铝组小鼠与对照组小鼠体重差异无统计学意义,这表明麦芽酚铝的腹腔注射不会对小鼠的正常生长造成影响。相同处理下野生型C57BL/6型小鼠与转ApoE4基因型小鼠相比,体重差异也无统计学意义,表明两种类型小鼠在生长发育方面并无差异。

Morris水迷宫是用来测试啮齿类动物学习记忆的常用方法。逃避潜伏期反映小鼠学习能力,穿越平台次数反映小鼠空间记忆能力。本研究发现铝与ApoE4基因在小鼠逃避潜伏期中交互作用虽无统计学意义,但在铝和ApoE4基因共同作用下,小鼠的逃避潜伏期最高。铝与ApoE4基因在小鼠空间探索中交互作用有统计学意义,且铝和ApoE4基因联合作用下,小鼠的穿越平台次数最低。水迷宫的结果说明铝和ApoE4联合作用对小鼠的学习记忆存在一定程度的影响。

ApoE基因位于人类染色体19q13.2,E3型的rs7412和rs42935位点的碱基为T和C,E2型的rs7412位点为T,E4型rs42935位点为C[25-26]。近年来,人群中ApoE4基因引起认知功能障碍问题已有广泛研究,大量研究表明ApoE4是认知功能障碍发生的独立危险因素[27-28]。有研究表明与ApoE3型相比,ApoE4型树突棘密度更低[29],这与本研究在高尔基切片中观察到的现象一致,且铝和ApoE4基因对树突棘密度有交互作用,提示铝和ApoE4基因联合作用对小鼠的突触可塑性存在影响。Strittmatter等[14]通过实验发现,Aβ的沉积量与人体内的ApoE4表达量存在剂量反应关系。在各种病因导致的AD中普遍存在Aβ沉积[30]。目前研究认为,与过多Aβ清除相关的主要是低密度脂蛋白受体家族[31-33]。本次研究发现,铝和ApoE4基因对低密度脂蛋白家族中的ApoER2和LRP1存在交互作用,为铝和ApoE4对Aβ的干扰机制研究提供了可能。本课题组前期研究[34]发现,PC12细胞中,ApoE4基因与染铝对Aβ42蛋白含量有交互作用,与本研究在动物体内研究结果相一致。

采用连接酶法对转人ApoE4小鼠基因型进行测定,结果显示小鼠均稳定遗传了人ApoE4基因。本研究的局限性在于虽然转ApoE4基因小鼠与野生型小鼠均属于C57BL/6型,但转ApoE4基因小鼠是从国外实验室购买,与本研究所使用的野生型C57BL/6型小鼠非同产地,可能影响实验的可比性。

综上所述,铝和ApoE4基因在AD的发生发展中有着重要作用,且他们对突触可塑性、Aβ沉积及低密度脂蛋白受体家族都有各自的影响,但铝和ApoE4基因是否有协同作用尚不明确。铝和ApoE4基因在小鼠空间学习记忆、海马神经元突触可塑性、ApoER2和LRP1蛋白表达及Aβ42蛋白的沉积中可能存在交互作用。虽然无交互作用,但铝和ApoE4基因单独作用对APP和VLDLRs蛋白的表达量存在影响。推测铝和ApoE4在空间学习记忆和突触可塑性上的交互作用可能与ApoER2受体和LRP1受体有关,其具体机制仍需进一步研究。

图 1

染铝前后各组小鼠体重

Figure 1

Body weights of mice before and after aluminum exposure

图 2

水迷宫试验及其交互作用分析结果

Figure 2

Water maze results and interaction analysis results

[注] A为逃避潜伏期;B、C分别为第4、5天交互作用结果;D为穿越平台次数(1)和交互作用结果(2)。*:与同类型小鼠对照相比,P < 0.05;#:与相同处理的C57BL/6型小鼠相比,P < 0.05。 [Note] A is the result of escape latency; B and C are the interaction results on the 4th and 5th days, respectively; D shows the results of the number of crossing the platform (1) and interaction analysis (2), respectively. *: Compared with the control group of the same type of mice, P < 0.05; #: Compared with the C57BL/6 mice under the same exposure protocol, P < 0.05.
图 3

高尔基染色切片和树突棘密度及其交互作用结果

Figure 3

Golgi staining specimens, dendritic spine density, and interaction analysis results

[注] A、B、C、D分别表示C57BL/6对照组、C57BL/6染铝组、转ApoE4对照组、转ApoE4染铝组CA1区200倍(1)和1 000倍(2)镜下神经元高尔基染色图片。E表示树突棘密度(1)及交互作用结果(2)。*:与同类型小鼠对照相比,P < 0.05;#:与相同处理的C57BL/6小鼠相比,P < 0.05。 [Note] A, B, C, and D represent the C57BL/6 control group, the C57BL/6 aluminum exposure group, the ApoE4 control group, and the ApoE4 aluminum exposure group with Golgi staining, respectively [×200 (1) and ×1 000 (2)]; E represents dendritic spine density (1) and interaction analysis results (2); *: Compared with the control group of the same type of mice, P < 0.05; #: Compared with the C57BL/6 mice under the same exposure protocol, P < 0.05.
图 4

各蛋白表达量及其交互作用结果

Figure 4

Expressions of proteins and interaction analysis results

[注] A为蛋白条带,B、C、D、E分别为ApoER2、APP、LRP1、VLDLRs蛋白表达量(1)及交互作用结果(2)。*:与同类型小鼠对照相比,P < 0.05;#:与相同处理的C57BL/6小鼠相比,P < 0.05。 [Note] A shows protein bands, and B, C, D, and E show ApoER2, APP, LRP1, and VLDLRs protein expressions (1) and their interaction analysis results (2), respectively; *: Compared with the control group of the same type of mice, P < 0.05; #: Compared with the C57BL/6 mice under the same exposure protocol, P < 0.05.
图 5

Aβ40和Aβ42蛋白表达量及其交互作用结果

Figure 5

Aβ40 and Aβ42 protein expression levels and interaction analysis results

[注] A、B分别表示Aβ40、Aβ42蛋白表达量(1)及其交互作用结果(2)。*:与同类型小鼠对照相比,P < 0.05;#:与相同处理的C57BL/6小鼠相比,P < 0.05。 [Note] A and B represent the expression levels of Aβ40 and Aβ42 proteins (1) and their interaction analysis results (2), respectively. *: Compared with the control group of the same type of mice, P < 0.05; #: Compared with the C57BL/6 mice under the same exposure protocol, P < 0.05.

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[基金项目] 国家自然科学基金面上项目(8187120987)

[作者简介]

[收稿日期] 2019-09-03

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亚慢性铝染毒对转人载脂蛋白E4基因小鼠β-淀粉样蛋白含量及低密度脂蛋白家族的影响

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