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2020, 37(1):15-22.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2020.19506

极端气温与早产关系的流行病学研究进展


1. 中山大学公共卫生学院卫生管理学系, 广东 广州 510085 ;
2. 南方医科大学皮肤病医院性病预防控制科, 广东 广州 510096

收稿日期: 2019-07-25;  录用日期:2019-01-30;  发布日期: 2020-02-14

基金项目: 国家重点研发计划(2018YFA0606200)

通信作者: 黄存瑞, Email: huangcr@mail.sysu.edu.cn  

作者简介:

李畅畅(1987-), 女, 博士, 讲师; E-mail:nihaolichangchang@126.com

利益冲突  无申报

早产引起的并发症是导致新生儿及5岁以下儿童死亡的首要原因。流行病学研究表明,孕妇在妊娠期暴露于极端气温可能增加早产的风险,但不同极端气温类型(高温、低温、温度变化)与早产之间的关系尚不明确。在气候变化背景下,未来发生极端气温事件的频率和强度均会增加,亟须阐明妊娠期内极端气温暴露对早产的影响及其作用路径,从而为科学指导孕妇预防极端气温的危害提供依据。本文通过系统回顾高温、低温、温度变化与早产关系的流行病学研究,发现当前的研究主要关注极端高温对早产的影响,妊娠期内极端高温(>日均气温P90)暴露可增加孕妇发生早产的风险,且高温效应受暴露孕周、区域气候条件和孕妇健康状况等因素影响。极端低温(<日均气温P10)和温度变化暴露与早产的研究证据有限,且研究结论尚不一致。未来研究应进一步加强极端气温与早产关系的研究,并评估不同孕周、不同气候区域,以及不同人群中各类型极端气温与早产的暴露-反应关系模式差异,阐明极端气温诱发早产的影响机制,为临床上开展干预,降低早产风险提供依据。

关键词: 极端气温;  气候变化;  早产;  暴露-反应关系;  生物学机制 

早产(< 37孕周)引起的并发症是导致新生儿与5岁以下儿童死亡的首要原因[1]。与足月产儿相比,早产儿患伤残以及成年期患慢性非传染性疾病(如高血压)的风险更高,给家庭和社会带来沉重的疾病负担[2-4]。早产病因复杂,遗传、环境、感染、行为等因素均可增加早产的风险[4]。人群流行病学研究发现,妊娠期极端气温暴露与早产的发生密切相关[5-15],例如:澳大利亚[5]和中国广州[9]的研究证据显示,气温与早产发生的关系呈“U”型。在气候变化背景下,极端气温事件发生的频率和强度都将持续增加,并对人群健康产生重要影响。研究表明,高温热浪、低温寒潮、温度变化加剧可增加人群死亡、发病的风险[16-17]。孕产妇是气候变化的脆弱人群[18],受极端气温的影响大,需要针对性地制定适应性措施以降低极端气温的危害。阐明极端气温与早产关系是科学制定适应性策略,预防极端气温危害的基础。

近年来,全球极端气温与早产关系的人群流行病学证据逐渐增多,尤其是在欧美国家[6, 8, 10, 12, 14, 19-25]、澳大利亚[5, 11]和中国[7, 9, 13, 15, 26],研究的极端气温事件包括高温[5-15, 19-25, 27]、低温[6-7, 9, 13, 19-20, 22-24]与温度变化[26-27]。但不同研究中对同一极端气温的定义不一致,例如:高温研究中,Auger等[21]将当日温度绝对值大于或等于32℃定义为高温,Wang等[11]将当日气温高于研究时间段气温的P90P98P99定义为高温;另外,研究设计也有所不同,且同一类型研究的结论也不一致,常见的研究设计有“时间-事件”研究[5, 9-11, 14, 21, 23]、时间序列研究[12-13, 18-20, 22]、时间分层的病例-交叉研究[6, 8, 25]和病例对照研究[6-7, 15]。瑞典的时间序列研究[19]发现即使是中高温(大于日均气温P75)暴露也会增加早产的风险,但中国深圳[13]的时间序列研究未发现高温(大于日均气温P95)对早产风险的影响。总而言之,极端气温事件与早产的关系仍不明确,科学界尚不清楚导致早产风险增加的极端气温事件类型以及影响极端气温与早产关系的因素。

为阐明极端气温与早产关系的研究现状,本研究检索了PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据库2019年6月之前收录的有关极端气温与早产的中英文文献,系统回顾了高温、低温、温度变化与早产关系的流行病学研究证据,并对妊娠期极端气温暴露导致早产风险的生物学机制进行综述,旨在为未来研究提供方向与思路,同时为临床上开展围生期妇幼保健提供科学依据。

1   孕期极端气温暴露与早产的关联

目前,全球有关极端气温与早产的研究主要关注高温、低温和温度变化的研究证据有限,各研究间极端气温的定义和阈值标准不同,观测暴露的时点和时长也不相同。现有研究信息主要见表 1

表1

极端气温与早产关系的流行病学研究证据

Table1.

Summary of existing epidemiological studies on ambient temperature extremes and preterm birth

1.1   高温与早产

高温对早产的影响研究最早,也最为受到关注[5-15, 19-25, 27]。Yackerson等[27]最早在以色列开展的时间序列研究发现,当日早产数与前一个月的日均最高气温相关(回归系数=-0.09,标准误=0.03,P=0.008)。随后瑞典的时间序列研究[19]发现,中高温(>日均气温P75)暴露会增加早产的风险,暴露滞后26d时早产风险达到最高,与年均气温(7.7℃)相比,中高温暴露后早产风险增加5%[RR及其95% CI:1.05(1.00~ 1.11)];尤其是在夏季,中高温暴露30 d后早产的累积风险增加150%(RR=2.5,95% CI:1.02~6.15)。Wang等[11]在澳大利亚开展的病例对照研究发现,持续高温(热浪)暴露的效应随着温度阈值上升而升高,受高温持续天数的影响不大,例如:分娩前1周中,持续4 d且当日最高气温超过P98的热浪效应最大(HR=2.00,95% CI:1.37~2.91)。中国的“时间-事件”研究证据显示:妊娠期高温暴露主要影响 < 32孕周的早产和32~34孕周的中度轻型早产,与当地气温中位数(24.4℃)相比,孕晚期每4周的平均气温超过极高温(>P99,31.9℃)时,21~32孕周、32~34孕周早产的风险分别增加45%(HR=1.45,95% CI:1.15~1.83)、29%(HR=1.29,95% CI:1.08~1.54)[9];美国的时间分层的病例-交叉研究发现,在暖季,分娩前1周高温暴露会增加所有胎龄早产的风险,当周日均气温每上升5°F, < 34孕周早产和34~36孕周早产的风险分别上升16%(OR=1.16,95% CI:1.12~1.19)和12%(OR=1.12,95% CI:1.10~1.15)[6];澳大利亚布里斯班的研究[5]发现,与21℃相比,分娩前4周的高温(27℃)暴露后28~36孕周早产的风险增加20%。另外,加拿大的“时间-事件”研究[21]发现,高温不会增加早产的风险,但是会增加早期足月产(37~38孕周)的风险。虽然大量研究报告了妊娠期高温(27℃)暴露会增加早产风险[6-7, 9],但中国深圳的研究[13]显示分娩前30 d有高温暴露可降低早产的风险,例如与中位气温(24.5℃)相比,高温暴露滞后30 d里,早产的风险累积降低31%(RR累积30d=0.69,95%CI:0.60~0.80);德国的时间序列研究[24]发现高温与早产的关联无统计学意义。

1.2   低温与早产

全球极端天气的疾病负担研究表明:低温仍然是影响人群健康的首要危害因素[16],但目前有关低温与早产的研究较少,而且研究结论不一致。来自中国广州的“时间-事件”研究[9]和深圳的时间序列研究[13]、瑞典乌普萨拉的“时间-事件”研究[23]、美国的病例对照研究[6]均表明妊娠期低温暴露会增加早产的风险。例如:中国广州的研究证据显示,29孕周后,当周日均气温低于P5(11.2℃)时,早产的风险增加(HR=1.10,95% CI:1.06~1.14),低于P1(7.6 ℃)时早产风险更高(HR=1.14,95% CI:1.09~1.20)[9]。除急性效应之外,Ha等的病例对照研究[6]进一步分析孕早期、孕中期、分娩前1周低温暴露与早产的关系发现,仅孕早期(1~7孕周)低温(<P10)暴露会增加早产的风险,与P10~P90温度相比,低温条件下早期早产(< 34孕周)和晚期早产(34~36孕周)的RR分别为1.20(95% CI:1.11~1.30)和1.09(95% CI:1.04~1.15)。但斯德哥尔摩[19]、西班牙[20]、意大利[22]的时间序列研究显示低温与早产之间的关联无统计学意义,中国的多中心研究证据表明孕前3个月和第1~7孕周低温暴露不仅不会增加早产风险,还会降低高温地区孕妇发生早产的风险(OR孕前3个月=0.78,95% CI:0.73~0.83)(OR1~7孕周= 0.85,95% CI:0.80~0.91)[7]。尚无研究评估持续性低温(寒潮)与早产的关联。

1.3   温度变化与早产

除了高温和低温以外,近期流行病学研究证据表明人体的机能和行为难以快速应对温度的改变,温度变化(包括温度日较差和隔日平均温差)也会影响人体健康[17, 28-29]。温度日较差为当日最高温度与当日最低温度的差值;隔日平均温差为当日平均温度与前一日平均温度的差值。目前,有关温度变化与早产的研究证据很少,仅中国[26]和以色列[27]的研究评估了温度日较差对早产的影响,尚无研究评估隔日平均温差对早产的影响。以色列的时间序列研究[27],发现分娩前3 d的温度日较差增大与当日早产发生数上升有关(回归系数=0.9,标准误=0.3,P=0.003)。中国武汉的回顾性队列研究发现,控制每日平均温度、湿度、孕妇社会经济学特征和身体健康状况后,分娩前第2周每日平均温度日较差每增加1℃,早产的风险上升5.4%(OR=1.054,95%CI:1.006~1.104)[26]

2   孕期极端气温暴露与早产关联的主要影响因素

2.1   暴露时点

目前,尚无研究专门评估不同暴露时点极端气温与早产关系的关联是否存在不同,尚不明确极端气温暴露增加早产风险的窗口期,以及风险最大的敏感窗口期。中国、欧洲、美国的研究发现在孕前3个月、孕早期、孕中期或部分特定孕周,极端气温暴露会增加早产风险,但风险最大的窗口期不一致[6-7, 14]。中国的多中心研究证据表明,在高温地区,孕妇在孕前3个月和妊娠期内高温(>日均气温P95)暴露均会增加早产的风险,其中孕前3个月高温(>日均气温P95)暴露的风险更大(孕前3个月:OR=1.23,95% CI:1.17~1.30;孕早期:OR=1.11,95% CI:1.05~1.17;孕中期:OR=1.11,95% CI:1.05~1.17)[7]。欧洲的多中心研究发现,全孕期、孕早期、孕中期3个窗口期里,孕早期高温对早产的影响最大,该窗口期里平均气温在10℃以下时,气温每上升1℃早产的风险上升3%(OR=1.03,95% CI:1.01~1.04)[14]。美国的研究进一步发现,仅第1~7孕周(RR=1.11,95% CI:1.01~1.21)、第15~21孕周(RR=1.18,95% CI:1.01~1.21)的高温(>日均气温的P90)暴露,以及第1~7孕周(< 34孕周早产:RR=1.20,95%CI:1.11~1.30;34~36孕周早产:RR=1.09,95%CI:1.04~1.15)的低温(< 日均气温的P10)暴露会增加早产的风险;冷季分娩的孕妇分娩前1周日均气温每上升5°F,早产的风险下降4%~5%,提示低温可能增加早产风险[6]。但孕晚期采用的是病例交叉分析,分析方法与其他窗口期不同,因此极端气温的效应不能直接与其他窗口期进行比较。

2.2   人群易感性

研究区域的气候特征和人群易感性是影响极端气温对人群健康效应的主要因素:同样,极端气温与早产的研究证据也表明,不同气候条件和不同人群中,高温或低温暴露对早产的效应类型(危险或保护)以及效应值存在差异;但区域以及孕妇个人特征修饰气温与早产暴露-反应关系的研究证据还很少。中国的多中心研究发现,在高温地区孕前3个月、第1~7孕周、第8~14孕周、第15~21孕周高温(>日均气温P95)暴露早产的风险分别增加23%、11%、15%和11%,但在低温地区高温与早产之间的关联无统计学意义;中温地区仅分娩前4周高温暴露会增加早产风险(OR=1.16,95% CI:1.10~1.22);低温、中温地区孕前3个月、第1~7孕周低温(< 日均气温P5)暴露与早产的关联无统计学意义;但高温地区,孕前3个月和第1~7孕周低温暴露后早产风险分别降低22%(OR=0.78,95% CI:0.73~0.83)和15%(OR=0.85,95% CI:0.80~0.91)[7];该研究结果提示区域气候条件可能影响人群对极端气温的反应程度,导致不同区域极端气温与早产的关系存在差异。此外,美国和中国的研究证据还发现,年龄、种族以及身体健康状况也会影响极端气温对早产的影响。例如:美国的研究显示气温每上升5.6℃,年轻(< 20岁)孕妇、黑人、亚洲人群中早产的风险分别增加14%(95% CI:6.6%~22.0%)、14.9%(95% CI:5.0%~25.8%)、10.2%(95% CI:2.0%~-19.1%),其风险高于>35岁年龄组(11.0%)、白种人(6.6%),且差异有统计学意义[8]。Wu等[26]的研究比较不同年龄、不同身体质量指数水平以及不同季节分娩的人群,暴露温度日较差与早产的风险差异,各亚组暴露日较差与早产风险的OR值如下:OR≥ 20 kg/m2=1.104,95% CI:1.036~1.176;OR< 20 kg/m2= 0.997,95%CI:0.931~1.308;OR ≥ 28岁= 1.075,95%CI:1.001~1.154;OR< 28岁 =1.037,95% CI:0.975~1.103;OR冷季 =1.100,95% CI:1.033~1.171;OR暖季 =1.036,95%CI:0.956~1.123。

3   极端气温诱发早产的生物学机制

研究发现,高温和低温环境暴露与孕妇宫缩、宫内羊水量减少以及子宫血流速度减慢相关。例如:Khamis等[30]的小样本人群研究发现,孕妇暴露高温后,宫缩水平明显增加,子宫活动力从暴露前的37.35蒙得维的亚单位(Montevideo unit,MU)上升至62.21 MU;Stan等[31]发现,高温导致脱水后,子宫血液流动减慢,并引起垂体分泌催产素;来自巴黎的研究(n=42)提示,羊水量受环境温度影响,羊水过少与热浪暴露有关[32]。20世纪90年代的研究发现:孕产妇在接触冷水后,子宫动脉的血流速度会减慢[33-34]。近期Simčič等[35]通过动物实验发现,大马哈鱼胚胎期暴露于高温后,胚胎的氧消耗和新陈代谢率增加,且这种效应在胚胎早期更明显,发眼卵期的氧消耗是前3个月幼体期的6.29倍,新陈代谢率是前三个月幼体期的2倍。

早产机制学说认为:氧化应激可以引起孕妇及胎盘的内皮细胞功能受损,诱发妊娠期并发症(子痫前期和子痫)[36];应激条件下子宫血流速度的减慢会促使孕妇垂体分泌前列腺素,前列腺素一方面可以促进宫缩和宫颈成熟,引起早产,另一方面可以使胎盘中的催产素受体增加,促进胎膜早破,引起早产[37];羊水中存在多种细胞因子,具有抗感染能力,羊水量减少可导致细胞因子丢失,导致羊水抗感染能力减弱,加重宫内感染,从而引起胎膜早破[38]

美国的人群流行病学研究证据发现:分娩前1周平均气温每上升1 ℃,未足月胎膜早破的风险增加5%(95% CI:3%~6%)[39-40]。Beltran[41]的系统综述结果显示虽然暖季和冷季里温度与早产的关联均无统计学意义,但研究结果提示暖季怀孕的孕妇发生子痫前期的风险更高,例如:6月怀孕的女性患子痫前期的风险为1.33(95% CI:0.78~2.27),而12月怀孕的女性患子痫前期的风险为1.06(95% CI:0.84~1.33)。高温低湿月份分娩的孕妇妊娠期高血压发生率更高,在相同湿度条件下,6月分娩的孕妇妊娠期高血压患病率是3月的1.77倍(66.4/37.6)[36]。上述研究证据提示极端气温可通过影响胎膜早破、妊娠期并发症、分娩发生等早产诱因引起早产,但目前尚无有关极端气温-早产诱因-早产机制路径的直接证据。

4   总结

在全球气候变化背景下,极端气温对早产影响的研究已逐渐受到学术界重视,但极端气温暴露影响早产的生物学机制仍然不明,全球高温、低温与早产暴露-反应关系的研究结论尚不一致,低温、温度变化与早产的研究证据很缺乏,仍需要进一步积累流行病学证据,阐明不同气候区域、不同个体特征孕妇、不同暴露窗口期极端气温对早产影响。

已有的流行病学研究存在研究方法局限,研究结论可能存在偏倚。①暴露测量标准不统一:当前研究中极端气温的定义不同,而且测量极端气温暴露的窗口期不一致,一方面可能因暴露测量不全引起效应漏估导致研究结果存在测量偏倚,另一方面可能因各暴露时点孕妇的敏感性不同而引起极端气温致早产的风险不同;②暴露估计不准确:极端环境气温暴露量受个人行为模式(例如:户外暴露时点及时长)、温度调节措施使用(例如:空调)等个人因素影响,当前研究气温的数据来源均为气象监测数据,根据分娩日期和个人地址估算个体暴露,未考虑个人行为模式以及温度调节设备使用情况,可能引起错分偏倚,从而掩盖极端温度的效应;③研究设计以时间序列研究为主,研究结果可能存在生态学谬误。

为进一步阐明妊娠期内极端气温暴露对早产的影响,科学指导临床上制定极端气温适应性策略以预防早产,建议未来的研究中注意以下几方面:首先,采用个体研究设计,减少生态学谬误,提升研究证据质量,尤其是需要考虑妊娠期环境暴露的时变性,以及早产是时间和事件双重维度的研究结局,建议使用“时间-事件”研究设计;第二,全面测量孕前、孕期内各窗口期暴露的极端气温,收集个人行为模式和地理定位信息,借助数学模型等方法提升暴露估计精确度,从而提升研究证据的可靠性和可比性;第三,基于多地区的数据源进一步完善高温、低温、温度变化与早产的暴露-反应关系证据,阐明不同区域、不同人群间极端气温与早产的关系模式,以识别影响早产的极端气温事件,以及对极端气温事件更敏感的脆弱地区和脆弱人群;最后,建立孕产妇-胎儿的前瞻性队列,观测极端气温暴露对孕妇、胎儿、宫腔环境的影响,以验证极端气温引起早产的影响机制并识别敏感窗口期。

表1

极端气温与早产关系的流行病学研究证据

Table 1

Summary of existing epidemiological studies on ambient temperature extremes and preterm birth

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[基金项目] 国家重点研发计划(2018YFA0606200)

[作者简介]

[收稿日期] 2019-07-25

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极端气温与早产关系的流行病学研究进展

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