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2018, 35(11):1056-1062.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2018.18329

镉诱导肾损伤的早期敏感性检测指标研究进展


中南大学湘雅公共卫生学院卫生毒理学系, 湖南 长沙 410078

收稿日期: 2018-05-13;  发布日期: 2018-12-06

基金项目: 国家自然科学基金资助项目(编号:81773478);中南大学研究生科研创新项目(编号:1053320170866)

通信作者: 肖芳, Email: fangxiao@csu.edu.cn  

作者简介: 李娜(1993-), 女, 硕士生, 执业医师; 研究方向:重金属分子毒理学; E-mail:

镉是最常见的重金属,镉污染是目前较为严重的公共卫生问题。镉慢性毒作用的主要靶器官是肾脏,镉性肾损害主要表现为肾小管的重吸收功能障碍,引起蛋白尿。结合近年来国内外关于镉性肾损伤的研究进展,本文从尿低分子蛋白类、尿液中近端小管衍生的酶类以及血液和组织中肾损伤相关基因的表达三个方面综述了镉诱导肾损伤的早期敏感性检测指标并简单归纳了各指标的优缺点,为人群环境镉暴露,尤其是职业性镉暴露早期诊断提供了更多的检测指标选择依据。本文分析发现,在不同情况下,各指标对镉性肾损伤具有不同的诊断效能,可采用多种指标联合检测的方式,以提高诊断结果的准确性。

关键词: 镉;  肾损伤;  血翻译因子-1δ;  敏感性检测指标 

镉(cadmium,Cd)是最常见的重金属,广泛应用于采矿、电镀、冶炼、合金制造以及油漆颜料生产等工业中[1]。镉污染是目前严重的公共卫生问题,职业性镉暴露主要是经呼吸道吸入含镉烟尘,而环境镉暴露主要是经消化道摄入,例如我国东南某地人群镉暴露的主要来源是镉污染的大米[2]。镉进入人体后主要蓄积在肾脏,有研究显示镉在肾脏中含量占人体总负荷量约50% [3]。镉慢性毒作用的靶器官是肾脏,靶部位是肾近曲小管,主要表现为肾小管的重吸收功能障碍,出现蛋白尿[4]。镉在人体内的半衰期约为30年,在人体内的蓄积可伴随整个生命周期,目前认为镉性肾损伤是不可逆的,即使停止接触多年,镉暴露人群的肾功能也是不可恢复的[5]。因此,镉暴露及其健康损害,特别是低水平长期作用所致的肾脏损害是目前毒理学领域的研究热点,而发现并研究镉诱导肾损伤的早期敏感性检测指标是预防和早期诊治镉性肾损伤的重要措施。一些传统的生物标志物如血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)等目前仍然是诊断肾损伤的重要临床指标,但这些指标的升高往往说明肾损害已经较为严重,因此探讨早期肾损伤生物学标志物尤为重要。结合近年来国内外关于镉性肾损伤的研究,本文从尿低分子蛋白类、尿液中近端小管衍生的酶类以及血液和组织中肾损伤相关基因的表达三个方面综述了镉诱导肾损伤的早期敏感性检测指标,并简单归纳了各指标的优缺点。

1   尿低分子蛋白类

镉尿生物标志物包括各种低相对分子质量蛋白质如肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1,KIM-1)、视黄醇结合蛋白(retinol-binding protein,RBP)、α1-微球蛋白(α-1-microglobulin,A1M)、β2-微球蛋白(β-2-microglobulin,β2-MG)以及克拉拉细胞蛋白16(clara cell secretion protein 16,CC16)等。这些低相对分子质量蛋白质存在于血浆中并且足够小,易经肾小球滤过后被近端小管的上皮细胞吸收,在正常情况下不随尿液排出。随着镉在近端小管中累积导致小管细胞损伤甚至发生凋亡,其重吸收功能发生障碍时,这些蛋白可经尿液排泄。

1.1   KIM-1

作为最有前景的早期肾损伤生物标志物之一,KIM-1是肾小管上的一种1型跨膜蛋白,相对分子质量约为24 000,在正常肾组织中表达甚微,但在肾损伤后的肾近端小管上皮细胞中高度表达[6]。PROZIALECK等[7]发现镉处理6周后的SD大鼠尿液中KIM-1的含量明显增加,而LDH的含量在第8至12周才开始增加。肾组织免疫荧光标记的结果显示,镉暴露6周后KIM-1在近端小管上皮细胞表达,但此时坏死细胞数目没有增加,凋亡细胞数的增加出现在第12周,提示镉诱导KIM-1的表达增加发生在细胞死亡之前。RUANGYUTTIKARN等[8]用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)检测镉污染区域人群尿液中的KIM-1水平,发现其与血镉、尿镉水平之间存在明显的剂量-反应关系,且尿KIM-1与血镉的相关性高于常规的肾管状功能障碍的生物标记物尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase,NAG),提示尿KIM-1可能是一种敏感性较高的诊断慢性镉暴露所致肾小管功能障碍的早期生物检测标志物。目前,因其对肾损伤敏感,KIM-1已被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)认可并作为新药临床前安全性评价的重要指标。

1.2   RBP

RBP是由肝脏分泌的一种低相对分子质量亲脂载体蛋白,相对分子质量约为21 000,广泛存在于各种体液中。90%的RBP可与受体结合经肝转运到身体其他部位,而剩余游离的RBP则经肾小管重吸收继续参与体循环[9]。在生理情况下RBP经尿排量甚微(< 100 μg/d),其稳定性强,不受pH值和血压等因素的干扰[10]。当镉中毒导致肾小球滤过功能障碍时,原本可被完全重吸收的RBP可在尿中检出。对镉暴露工人10年内肾小管蛋白排泄情况的随访研究发现,镉浓度与β2-MG和RBP浓度之间有相关性(bβ2-MG=9.16,P=0.008;bRBP=6.42,P < 0.001),提示镉负荷与肾脏管状功能的潜在关联[11]。同时,肾小管受损时也会影响RBP重吸收及降解,由此认为尿中检出RBP能反映镉暴露引起的肾小管重吸收功能和肾小球滤过功能障碍。WU等[12]在研究镉暴露剂量与肾小管功能异常生物标志物之间的剂量-反应关系时发现,在以每周300 mg/kg的镉剂量喂食猴12周后,尿RBP浓度明显增加。也有研究发现肾小球肾炎、高血压肾病、糖尿病肾病及肾功能衰竭等各类肾脏疾病患者均出现尿RBP水平明显升高,提示RBP是早期肾功能损害及其相关疾病的良好诊断指标[13]。与尿β2-MG相比,RBP具有在酸性尿液中更稳定的优点[14]

1.3   A1M、β2-MG

低相对分子质量微球蛋白A1M、β2-MG是评价肾小管重吸收功能的指标,广泛用于肾毒物诱导肾损伤方面的研究。A1M是相对分子质量约为26 000的糖蛋白,属于脂质运载蛋白家族,已被证明是一种天然的自由基清除剂,同时也是具有细胞组织保护功能的生理性强抗氧化剂[15]。研究报道A1M可在细胞发生凋亡时协助维持线粒体的能量输送,同时清除线粒体呼吸作用产生的ROS,在保护线粒体结构和功能的同时也能防止其他细胞器以及细胞的氧化损伤[16]。WALLIN等[14]在对低剂量镉暴露引起的肾脏毒作用研究中发现,A1M排泄与肾皮质中的镉含量在多元回归模型中呈正相关,回归分析结果显示肾皮质镉含量每增加26μg/g,对应尿A1M排泄量增加20%,且尿A1M水平也与血镉尿镉水平呈正相关,提示低水平的肾脏镉水平与尿液中A1M的排泄量之间存在关联,尿A1M可能是低水平镉暴露致肾损伤的敏感生物标志物。β2-MG是通过肾小球膜过滤,并随后在近端肾小管重吸收的相对分子质量为11 800的小相对分子质量蛋白质。它在尿中的含量与镉致肾管状重吸收功能障碍的严重程度有关,因此被认为是监测镉暴露所致肾细胞毒性的敏感标记物[17]。WANG等[18]和WANG等[19]证实β2-MG对镉暴露毒性反应的敏感度高于RBP,尤其对女性更敏感。但SATO等[20]发现尿中β2-MG的大量增加仅出现在镉诱导的肾损伤后期,当尿液中的β2-MG排泄量超过1 000 μg/g时,镉对肾脏的损伤一般是不可逆的。而在隔夜尿液中没有发现β2-MG与尿镉之间的关联,可推断尿中β2-MG的测量要求收集镉暴露人群的新鲜尿液并尽快检测[21]

1.4   CC16

CC16是一种相对分子质量约为15 840的蛋白质,主要由终末细支气管中的克拉拉细胞分泌,还有极少量在前列腺、肾脏和子宫中分泌,一些克拉拉细胞分泌蛋白穿过肺基底层进入血浆,经肾小球过滤后快速消除,几乎完全被吸收,实验证据表明,这种过滤后的CC16蛋白特异性地被肾脏近端小管的上皮细胞摄取[22-23]。CC16的生物学功能主要包括抗炎、抗氧化、抗纤维化以及抗肿瘤等。近端管状功能障碍会导致CC16的吸收减少,因而导致其尿液水平的升高[24]。BURBURE等[25]研究镉环境暴露所致儿童肾脏毒性时发现,镉诱导的肾毒性的管状效应与尿CC16的增加是一致的,且CC16的尿排泄量主要与血液或尿液中的镉水平相关。CC16作为镉性肾损害的标志物,其敏感性较高,一般在出现蛋白尿前1~3周可在尿中检出,但略低于蛋白尿发生前4周就可在尿中检出的KIM-1 [26]

2   尿液近端小管衍生的酶类

研究表明,可作为镉诱导的近端小管损伤的酶类指标主要包括NAG、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C,Cys-C)以及α-谷胱甘肽-S-转移酶(α-glutathione-S-transferase,α-GST)等。这些酶在尿液中的出现通常被认为是由于受损的近端小管上皮细胞发生形态改变且细胞膜失去完整性,使细胞碎片和胞质内容物脱落进入尿液。这些酶类的优点在于其检测方法相对简单,且敏感性高,以较低水平出现在尿中即可被检测到。

2.1   NAG

NAG是一种广泛存在于各组织溶酶体中的高相对分子质量的溶酶体水解酶,尤其在近端肾小管中含量最高。NAG的A型和B型均在肾中表达,而近端小管上皮细胞中丰富的B型被认为是镉诱导肾损伤更敏感和可靠的标志物[27]。正常情况下肾组织表达微量NAG,在肾损伤发生后肾小管上皮细胞迅速分泌与免疫反应相关的NAG,这可能与肾小管间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡相关[28]。当近端肾小管上皮细胞受损或脱落时,NAG被释放到管状腔体,导致其在尿中排泄增加。NAG相对稳定,在检测时不需对尿液做特殊处理。KIM等[17]对镉污染地区人群进行尿镉相关指标检测时发现,尿中NAG活性与尿镉水平以及肾管状损伤密切相关。此外,ZHANG等[29]评估了中国农村地区44~79岁非吸烟女性环境镉暴露与各种肾脏标志物[包括:尿肌酐(creatinine,Cre)、β2-MG、A1M、RBP、NAG、KIM-1等]之间的关系得出结论:NAG的回归系数最大,优于β2-MG,其从损伤的肾近端小管上皮细胞的释放量能更密切地反映机体镉暴露水平,且NAG对于长期环境镉暴露评估具有良好的生物标志性。

2.2   Cys-C

Cys-C是普遍存在于人体体液中的一种相对分子质量约为13 343的低相对分子质量蛋白质,它的产生率极为恒定,不受年龄、种族、性别以及肝脏疾病等因素的影响。肾脏是能够清除Cys-C的唯一脏器,且当肾脏受到轻度损伤时,Cys-C的清除能力会随之下降。肌酐作为肾功能的评价指标敏感性较差,而研究表明在人体肾脏发生轻微损伤时,在肌酐升高2 d前血清Cys-C浓度就开始明显升高[30],这表明在反映肾功能损伤方面血清Cys-C较肌酐敏感。另HARISA等[31]发现电焊工人血浆中的Cys-C的水平即使在血镉水平较低时也明显增加,该研究表示血清Cys-C可能是职业焊接烟雾暴露引起肾脏损伤的早期生物标志。而镉增加了Cys-C在尿中的排泄可能是由于镉对肾细胞的毒性作用破坏了近端小管上皮细胞对巨蛋白介导的Cys-C的摄取,用免疫组化标记法标记Cys-C发现,在镉暴露12周后,肾近端小管上皮细胞表面的Cys-C的百分比从不到15%增加到超过80%。此外,在镉暴露大鼠模型试验中给予雄性SD大鼠持续镉染毒12周,发现在蛋白尿出现前3~4周即检测到Cys-C在尿中排泄增加[32],可推断Cys-C的尿排泄增加是镉诱导的近端肾小管损伤的非常早期和敏感的标志,其与β2-MG的检出时间几乎相同,但Cys-C和β2-MG可能与内源性睾酮密切相关而表现出在雄性肾毒性损伤动物尿排泄水平较雌性高的性别差异[33]

2.3   α-GST

谷胱甘肽转移酶(glutathione transferase,GST)是一类多功能蛋白质家族,催化谷胱甘肽与异生素生物转化的亲电子化合物的结合反应。α-GST和π-GST是目前肾损伤研究的两种主要分型,其中α-GST是在近端小管上皮细胞中表达的胞质酶,尿中α-GST的出现被认为是由于肾近端小管受损所致,且与体内氧化应激的水平相关[34]。有研究发现镉暴露人群尿液中的α-GST水平明显增加,说明近端小管是镉诱导肾损伤的主要作用部位[35],由于镉的暴露水平与尿中α-GST水平存在相关性,研究者认为可用尿中α-GST的排泄量作为检测镉对肾近端小管完整性损伤的早期标志。作为镉性肾损伤的标志物,在PROZIALECK等[32]的研究中发现,直到Cd(0.6 mg/kg,每周5 d)处理动物到第8周,α-GST排泄的增加才有统计学意义,比KIM-1排泄增加晚约2周,其检出敏感性低于KIM-1,但稍高于CC16,且在检测α-GST水平时需对尿样进行防腐处理。

3   肾损伤相关基因的表达

近年来,随着更多人群镉暴露调查的展开,镉性肾损伤的基因表达检测逐渐成为研究热点,血翻译因子-1δ(translation elongation factor 1 delta,TEF-1δ)、金属硫蛋白(metallothionein,MT)亚型基因等是新发现的潜在镉性肾损伤标志物。基因指标具有灵敏度高、准确性好的优势,但目前基因领域的指标仍有待进一步研究。

3.1   TEF-1δ

真核细胞中蛋白质表达的翻译因子包括翻译起始因子、翻译延伸因子和翻译终止因子,这些因子在正常细胞的生长、增殖和恶性转化中起重要作用[36]。TEF-1δ是翻译延伸因子,JOSEPH等[37]首次发现它可作为一种新型的镉敏感原癌基因,在提取白细胞和组织中的总RNA后,使用逆转录聚合酶链反应(RTPCR)检测TEF-1δ mRNA的表达,结果显示其过表达能促进镉暴露引起的细胞转化和癌症发生。研究显示在所有镉诱导发生转化的肾细胞系中均可观察到TEF-1δ的过表达,且将转化细胞注射到裸鼠中后也能观察到相似的TEF-1δ过表达,提示对TEF-1δ过表达的干预可能是治疗镉致肾肿瘤的有效方法。另有研究对用氯化镉形态转化过的Balb/c-3T3细胞进行基因表达分析,发现cDNA编码的TIF3和TEF-1δ蛋白的过度表达可致细胞癌变,可推测翻译因子TEF-1δ的细胞表达水平可能作为职业镉暴露的致癌作用标记[38]。WEI等[39]在对某镉精炼厂工人生物材料中原癌基因的表达研究中发现,血中TEF-1δ表达会随着尿镉浓度的增加而增加,且血TEF-1δ表达水平与健康损害的程度相关,提示镉诱导的细胞毒性可能通过提高TEF-1δ表达来介导。随后在镉暴露大鼠的研究中发现大鼠肾脏TEF-1δ mRNA水平明显上调[40],其与血镉水平和实质器官如肾的毒性损伤情况呈正相关,表明TEF-1δ的表达水平可反映镉诱导的肾损伤情况。

3.2   MT基因亚型

MT是富含半胱氨酸的低相对分子质量金属结合蛋白,由于它们富含巯基,可与生物必需金属结合并参与这些金属的稳态调节,同时吸收重金属并协助其运输和提取。MT基因位于染色体16q13上,在镉代谢中发挥重要作用[41]。人MT基因家族可分为MT-1、MT-2、MT-3和MT-4四个亚型,其中MT-1的功能亚型又包括MT-1A、1B、1E、1F、1G、1H、1X和2A。常用实时聚合酶链反应(real-time PCR)进行荧光标记再结合单核苷酸多态性(SNP)检测金属硫蛋白的各种基因亚型在血液或肾组织中的表达。有研究报道对于镉暴露的工人,随着尿镉水平的升高,MT-1A、1E、IF、IX、MT-2A mRNA表达有增加趋势,特别是MT-1A和MT-2A mRNA的表达明显增加[42]。MIKOWSK等[43]对生活在镉污染区的野生浅滩田鼠进行基因表达检测发现,MT-1和MT-2的表达均受到肾脏镉浓度的影响,回归分析的结果显示肾脏中镉浓度与两种MT表达之间存在显著相关性。ADAMS等[44]发现MT-2A基因附近的rs28366003和rs10636的小等位基因,以及在MT-1A和MT-1B附近的rs8044719和rs1599823的小等位基因分别与尿镉水平的下降相关,编码功能性MT基因的区域的遗传变异可能影响镉等金属在尿液中的水平。以上研究均表明MT某些基因亚型的表达可能作为镉诱导的肾功能障碍的潜在生物标志物。

4   结语

镉污染是目前较为严重的公共卫生问题,长期低剂量的镉暴露所致的肾脏损害是目前毒理学领域的研究热点。本文综述了镉性肾损害相关的早期检测指标主要分为尿低分子蛋白类、尿液中近端小管衍生的酶类以及血和尿中肾损伤相关基因的表达,各指标间检出敏感性比较依次为NAG > Cys-C、β2-MG > KIM-1 > α-GST > CC16,且在酸性尿液中RBP的检出敏感性大于β2-MG,而在女性非酸性尿液中β2-MG的检出敏感性大于RBP。各指标在不同情况下对镉性肾损伤具有诊断作用,可采用多种指标联合检测的方式,以提高诊断结果的准确性。研究并发现镉诱导肾损伤的早期敏感性检测指标,是预防和早期诊治镉性肾损伤的重要措施,也是目前毒理学工作者的主要任务,同时可为环境镉危害早期健康效应风险评估中人群镉暴露早期敏感监测指标的选择提供一定的理论依据。

参考文献

[1]

RINALDI M, MICALI A, MARINI H, et al. Cadmium, organ toxicity and therapeutic approaches:a review on brain, kidney and testis damage[J]. Curr Med Chem, 2017, 24(35):3879-3893.

[2]

CHENG F, ZHAO N, XU H, et al. Cadmium and lead contamination in japonica rice grains and its variation among the different locations in Southeast China[J]. Sci Total Environ, 2006, 359(1/2/3):156-166.

[3]

LJUBOJEVIĆ M, BRELJAK D, HERAK-KRAMBERGER CM, et al. Expression of basolateral organic anion and cation transporters in experimental cadmium nephrotoxicity in rat kidney[J]. Arch Toxicol, 2016, 90(3):525-541.

[4]

LEE JY, TOKUMOTO M, FUJIWARA Y, et al. Accumulation of p53 via down-regulation of UBE2D family genes is a critical pathway for cadmium-induced renal toxicity[J]. Sci Rep, 2016, 6(1):21968.

[5]

KIM S H, KIM Y H, AN H C, et al. Levels of blood lead and urinary cadmium in industrial complex residents in Ulsan[J]. Ann Occup Environ Med, 2017, 29:26.

[6]

BLUM J L, EDWARDS J R, PROZIALECK W C, et al. Effects of maternal exposure to cadmium oxide nanoparticles during pregnancy on maternal and offspring kidney injury markers using a murine model[J]. J Toxicol Environ Health A, 2015, 78(12):711-724.

[7]

PROZIALECK W C, EDWARDS J R, LAMAR P C, et al. Expression of kidney injury molecule-1(Kim-1) in relation to necrosis and apoptosis during the early stages of cd-induced proximal tubule injury[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2009, 238(3):306-314.

[8]

RUANGYUTTIKARN W, PANYAMOON A, NAMBUNMEE K, et al. Use of the kidney injury molecule-1 as a biomarker for early detection of renal tubular dysfunction in a population chronically exposed to cadmium in the environment[J]. SpringerPlus, 2013, 2:533.

[9]

NOY N. Signaling by retinol and its serum binding protein[J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2015, 93:3-7.

[10]

BERRY D C, CRONIGER C M, GHYSELINCK N B, et al. Transthyretin blocks retinol uptake and cell signaling by the Holo-retinol-binding protein receptor STRA6[J]. Mol Cell Biol, 2012, 32(19):3851-3859.

[11]

GAO Y, ZHANG Y, YI J, et al. A longitudinal study on urinary cadmium and renal tubular protein excretion of nickelcadmium battery workers after cessation of cadmium exposure[J]. Int Arch Occup Environ Health, 2016, 89(7):1137-1145.

[12]

WU X, WEI S, WEI Y, et al. The reference dose for subchronic exposure of pigs to cadmium leading to early renal damage by benchmark dose method[J]. Toxicol Sci, 2012, 128(2):524-531.

[13]

GRUBB A, LINDSTRÖM V, JONSSON M, et al. Reduction in glomerular pore size is not restricted to pregnant women. Evidence for a new syndrome:'shrunken pore syndrome'[J]. Scand J Clin Lab Invest, 2015, 75(4):333-340.

[14]

WALLIN M, SALLSTEN G, LUNDH T, et al. Low-level cadmium exposure and effects on kidney function[J]. Occup Environ Med, 2014, 71(12):848-854.

[15]

GUNNARSSON R, ÅKERSTRÖM B, HANSSON S R, et al. Recombinant alpha-1-microglobulin:a potential treatment for preeclampsia[J]. Drug Discov Today, 2017, 22(4):736-743.

[16]

OLSSON M G, ROSENLÖF L W, KOTARSKY H, et al. The radical-binding lipocalin a1m binds to a complex i subunit and protects mitochondrial structure and function[J]. Antioxid Redox Signal, 2013, 18(16):2017-2028.

[17]

KIM Y D, YIM D H, EOM S Y, et al. Temporal changes in urinary levels of cadmium, N-acetyl-β-D-glucosaminidase and β2-microglobulin in individuals in a cadmium-contaminated area[J]. Environ Toxicol Pharmacol, 2015, 39(1):35-41.

[18]

WANG X, WANG Y, FENG L, et al. Application of the benchmark dose(BMD) method to identify thresholds of cadmium-induced renal effects in non-polluted areas in China[J]. PLoS One, 2016, 11(8):e0161240.

[19]

WANG Q, HU J, HAN T X, et al. Application of BMD approach to identify thresholds of cadmium-induced renal effect among 35 to 55 year-old women in two cadmium polluted counties in China[J]. PLoS One, 2014, 9(2):e87817.

[20]

SATO R, KIDO T, HONDA R, et al. Seventeen-year observation on urinary cadmium and β2-microglobulin in inhabitants after cessation of cadmium-exposure in Japan[J]. Bull Environ Contam Toxicol, 2010, 84(4):363-367.

[21]

PROZIALECK W C, EDWARDS J R. Early biomarkers of cadmium exposure and nephrotoxicity[J]. BioMetals, 2010, 23(5):793-809.

[22]

ZHOU Y, BAO W W, QIAN Z, et al. Perfluoroalkyl substance exposure and urine CC16 levels among asthmatics:a casecontrol study of children[J]. Environ Res, 2017, 159:158-163.

[23]

BURMEISTER R, BØE I M, NYKJAER A, et al. A tworeceptor pathway for catabolism of Clara cell secretory protein in the kidney[J]. J Biol Chem, 2001, 276(16):13295-13301.

[24]

BEAMER P I, KLIMECKI W T, LOH M, et al. Association of children's urinary CC16 levels with arsenic concentrations in multiple environmental media[J]. Int J Environ Res Public Health, 2016, 13(5):521.

[25]

DE BURBURE C, BUCHET J P, LEROYER A, et al. Renal and neurologic effects of cadmium, lead, mercury, and arsenic in children:evidence of early effects and multiple interactions at environmental exposure levels[J]. Environ Health Perspect, 2006, 114(4):584-590.

[26]

PROZIALECK W C, EDWARDS J R, VAIDYA V S, et al. Preclinical evaluation of novel urinary biomarkers of cadmium nephrotoxicity[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2009, 238(3):301-305.

[27]

LIM H, LIM J A, CHOI J H, et al. Associations of low environmental exposure to multiple metals with renal tubular impairment in Korean adults[J]. Toxicol Res, 2016, 32(1):57-64.

[28]

DONADIO C. Effect of glomerular filtration rate impairment on diagnostic performance of neutrophil gelatinase-associated lipocalin and B-type natriuretic peptide as markers of acute cardiac and renal failure in chronic kidney disease patients[J]. Crit Care, 2014, 18(1):R39.

[29]

ZHANG Y R, WANG P, LIANG X X, et al. Associations between urinary excretion of cadmium and renal biomarkers in nonsmoking females:a cross-sectional study in rural areas of South China[J]. Int J Environ Res Public Health, 2015, 12(10):11988-12001.

[30]

VOLPON L C, SUGO E K, CARLOTTI A P. Diagnostic and prognostic value of serum cystatin C in critically ill children with acute kidney injury[J]. Pediatr Crit Care Med, 2015, 16(5):e125-e131.

[31]

HARISA G I, ATTIA S M, ASHOUR A E, et al. Cigarette smoking and hyperglycemia increase renal response to low levels of cadmium in welders:cystatin C as a sensitive marker[J]. Biol Trace Elem Res, 2014, 158(3):289-296.

[32]

PROZIALECK W C, VANDREEL A, ACKERMAN C D, et al. Evaluation of cystatin c as an early biomarker of cadmium nephrotoxicity in the rat[J]. BioMetals, 2016, 29(1):131-146.

[33]

TSUJI S, SUGIURA M, TSUTSUMI S, et al. Sex differences in the excretion levels of traditional and novel urinary biomarkers of nephrotoxicity in rats[J]. J Toxicol Sci, 2017, 42(5):615-627.

[34]

SHU K H, WANG C H, WU C H, et al. Urinary π-glutathione S-transferase predicts advanced acute kidney injury following cardiovascular surgery[J]. Sci Rep, 2016, 6:26335.

[35]

GARÇON G, LELEU B, MAREZ T, et al. Biomonitoring of the adverse effects induced by the chronic exposure to lead and cadmium on kidney function:usefulness of alpha-glutathione S-transferase[J]. Sci Total Environ, 2007, 377(2/3):165-172.

[36]

ZHOU Z, LU Q, HUANG Q, et al. eIF3 regulates migration, invasion and apoptosis in cadmium transformed 16HBE cells and is a novel biomarker of cadmium exposure in a rat model and in workers[J]. Toxicol Res, 2016, 5(3):761-772.

[37]

JOSEPH P, LEI Y X, WHONG W Z, et al. Oncogenic potential of mouse translation elongation factor-1δ, a novel cadmium-responsive proto-oncogene[J]. J Biol Chem, 2002, 277(8):6131-6136.

[38]

JOSEPH P, LEI Y X, ONG T M. Up-regulation of expression of translation factors-a novel molecular mechanism for cadmium carcinogenesis[J]. Mol Cell Biochem, 2004, 255(1/2):93-101.

[39]

WEI L, LEI Y X, WU L, et al. Alterations in the expression of translation factors as molecular markers in cadmium-exposed workers[J]. Biomarkers, 2012, 17(1):78-84.

[40]

LU Q, LEI Y X, HE C C, et al. Blood translation elongation factor-1δ is a novel marker for cadmium exposure[J]. Int J Mol Sci, 2013, 14(3):5182-5197.

[41]

CHANG X, JIN T, CHEN L, et al. Metallothionein Ⅰ isoform mRNA expression in peripheral lymphocytes as a biomarker for occupational cadmium exposure[J]. Exp Biol Med, 2009, 234(6):666-672.

[42]

RAUDENSKA M, GUMULEC J, PODLAHA O, et al. Metallothionein polymorphisms in pathological processes[J]. Metallomics, 2014, 6(1):55-68.

[43]

MIKOWSKA M, DZIUBLIŃSKA B, ŚWIERGOSZ-KOWALEWSKA R. Variation of Metallothionein Ⅰ and Ⅱ Gene expression in the bank vole(Clethrionomys glareolus) under environmental zinc and cadmium exposure[J]. Arch Environ Contam Toxicol, 2018, 75(1):66-74.

[44]

ADAMS S V, BARRICK B, CHRISTOPHER E P, et al. Genetic variation in metallothionein and metal-regulatory transcription factor 1 in relation to urinary cadmium, copper, and zinc[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2015, 289(3):381-388.

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[基金项目] 国家自然科学基金资助项目(编号:81773478);中南大学研究生科研创新项目(编号:1053320170866)

[作者简介] 李娜(1993-), 女, 硕士生, 执业医师; 研究方向:重金属分子毒理学; E-mail: ln20160320@csu.edu.cn

[收稿日期] 2018-05-13 00:00:00.0

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镉诱导肾损伤的早期敏感性检测指标研究进展

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