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2018, 35(8):709-715.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2018.18246

吸入炭黑气溶胶对小鼠心血管系统的损害作用


1. 山西大同大学医学院, 山西 大同 037009 ;
2. 中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所, 中国疾病预防控制中心化学污染与健康安全重点实验室, 北京 100050 ;
3. 广州市环境污染与健康风险评价重点实验室, 广东 广州 510080 ;
4. 青岛大学公共卫生学院, 山东 青岛 266021

收稿日期: 2018-04-01;  发布日期: 2018-11-05

基金项目: 国家自然科学基金项目(编号:81502845);国家重点研发计划(编号:2017YFC0211604);广州市环境污染与健康风险评价重点实验室经费资助项目(编号:GZKY2016010)

通信作者: 孟涛, Email: taotao198307@163.com   郑玉新, Email: yx_zheng@139.com  

作者简介: 孟涛(1983-), 女, 博士生, 副研究员; 研究方向:化学物致病生物标志物及其机制; E-mail:

[目的] 探讨反复吸入纳米级炭黑气溶胶对小鼠心血管系统的损害作用及可能的作用机制。

[方法] 8周龄雄性C57BL/6小鼠分为对照组(n=24)、染毒组(n=12)和恢复组(n=12)。染毒组小鼠全身暴露于30.16 mg/m3炭黑气溶胶中6 h/d,连续染毒28 d;恢复组于染毒28 d后静养28 d;对照组给予过滤空气。每天监测染毒柜内炭黑颗粒的浓度和粒径。末次染毒或恢复28 d后的24 h,每组取9只小鼠,麻醉后进行心电图测定;采血后测定血清心肌酶谱[肌酸激酶(CK)、同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)]和炎性细胞因子[白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)];取小鼠心脏,测定心脏组织中炎性细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)和氧化应激指标[超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)]。每组取3只小鼠进行心脏病理组织学检查。

[结果] 炭黑颗粒平均质量浓度为(30.16±3.52)mg/m3,粒径小于400 nm的颗粒物占82.53%,粒径小于800 nm的颗粒物占98.13%。小鼠吸入炭黑气溶胶7、14、21、28 d及恢复期,染毒组和对照组小鼠体重差异无统计学意义。与对照组相比,染毒组及恢复组小鼠心电图S-T段抬高且PR间期延长(P < 0.05),其他心电图指标与对照组相比差异无统计学意义。与对照组相比,染毒组小鼠血清CK和CK-MB活性增加(P < 0.05),分别为对照组的1.42、1.24倍;而恢复组小鼠CK和CK-MB活性降至正常水平。染毒组小鼠血清中IL-6、IL-8和TNF-α水平高于对照组(P < 0.05),分别为1.79、1.89、1.70倍;而心脏组织匀浆中仅IL-6水平高于对照组(P < 0.05),为1.40倍。恢复组小鼠血清IL-6和IL-8水平均有所下降,但是仍高于对照组(P < 0.05),而心脏组织中IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平均未见改变。与对照组相比,染毒组小鼠心脏组织中SOD水平降低且MDA水平增加(P < 0.05),而恢复组小鼠SOD水平和MDA水平与对照组相比差异无统计学意义。病理组织学检查可见,对照组心肌纤维排列整齐;小鼠吸入炭黑气溶胶后,在心脏组织中未观察到黑色炭黑颗粒沉积,心肌纤维排列紊乱,并可见心肌细胞水肿及炎性细胞渗出;在恢复期,小鼠心脏组织中也可以见到少量的炎性细胞渗出。

[结论] 反复吸入30.16 mg/m3纳米级炭黑气溶胶可以造成小鼠心肌缺血性损伤,其机制可能与炭黑颗粒所致的炎性损伤和氧化应激有关。

关键词: 炭黑;  纳米级颗粒物;  吸入染毒;  心脏损伤;  细胞因子;  氧化应激 

炭黑是由烃类化合物在空气不充足的条件下进行不完全燃烧或热裂解而生成的,其主要成分是碳元素,在空气中多以聚合体形式存在。大气环境中的炭黑颗粒是大气细颗粒物的重要组分之一,由于其粒径小、质量轻而飘浮在空气中,易通过呼吸道进入人体,进而造成机体多系统损伤。近年来,颗粒物的毒理学研究已经逐渐从肺毒性拓展到肺外组织器官,其中对心血管系统的影响受到广泛关注。以往研究表明,当暴露于炭黑颗粒后,可引起心血管系统损伤,包括心肌缺血、动脉硬化、血压升高和心率变异度降低等[1-3]。短时间暴露于交通污染物后,可使老年人室性心律失常发生的危险度增加[4]。心电图检测结果发现,炭黑暴露与心电图QT间期的改变有一定的关联[5]。交通污染物可导致老年人发生心律失常[4],心电图呈S-T段压低性改变[6],心率变异度降低[7]。研究证实,炭黑暴露可以增加冠状动脉疾病患者的T波改变并降低平均心率变异度[8]。然而,以往流行病学研究中研究对象暴露的混杂因素较多,例如交通性污染物中极易混杂多环芳烃、氮氧化物和硫化物,而且颗粒物成分除了炭黑以外,也含有二氧化硅粉尘。因此,对单独炭黑颗粒暴露所致的心脏毒性及可能的毒性作用机制并不是十分清楚。

吸入颗粒物后,颗粒物如何影响心血管系统的功能是至今无法完全阐明的问题之一。虽然科研工作者曾经提出过多种假说,但是都不能完全说明颗粒物对心血管系统产生的影响,因此推测颗粒物可能是通过多因素、多途径导致心血管系统的损伤。以往研究表明,纳米级颗粒物可以穿过生物膜和组织间的屏障[9-10],但吸入纳米级炭黑是否也可以穿过肺泡壁到血液循环或者到达心脏组织,并进一步导致心脏功能受损,尚不清楚;事实上,现有技术很难测定除了肺脏以外其他部位出现的颗粒物,其原因可能与颗粒物的直径较小且数量较少有关。另外,颗粒物诱导的心血管系统损伤也与全身炎症反应导致的级联反应有关[11]

为了研究单独炭黑颗粒暴露所致的心脏毒性,本研究选取纯度高的乙炔炭黑,通过建立纳米级炭黑气溶胶小鼠吸入28 d模型,检测炭黑颗粒暴露后小鼠心脏脏器系数、心脏电生理、心肌酶、炎性细胞因子、氧化应激指标、心脏病理组织学改变等,探讨纳米级炭黑对小鼠心血管系统的损伤及可能的作用机制,为纳米级炭黑作业人群健康监护及相关卫生标准的制定提供科学依据,也为心血管疾病的防治奠定实验基础。

1   材料与方法

1.1   主要仪器与试剂

气溶胶发生装置及吸入染毒柜(北京慧荣和科技发展有限公司,中国),粒径分析仪(TSI,美国),切片机(Leica,德国),显微镜(Nikon,日本),全自动生化分析仪(希森美康株式会社,日本),RM6240多道生理记录仪(成都仪器厂,中国),酶标仪(BioTek,美国),流式细胞仪(BD,美国),离心机(Sigma,美国)。

炭黑颗粒(焦作市和兴化学工业有限公司,中国,纯度99.7%以上),课题组前期研究显示,透射电镜和扫描电镜下,单个颗粒呈葡萄球状,直径为30~50nm,团聚颗粒呈近似球形,直径为200~400nm,分散均匀[12];白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-8(interleukin-8,IL-8)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)多因子检测试剂盒(BD,美国),超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)及同工酶(creatine kinase isoenzyme MB,CK-MB)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)检测试剂盒(南京建成生物工程研究所,中国),其余为国产生化试剂。

1.2   动物分组和染毒

选取48只8周龄、体重20~25 g、健康雄性SPF级C57BL/6小鼠[购自北京维通利华动物技术有限公司,合格证号:SCXK(京)2012-0001]。小鼠购入后在动物房内适应7 d,饲养温度为22~26℃,湿度为45%~55%,光照时间为12 h。除染毒外,动物均自由饮食饮水。小鼠随机分为对照组、染毒组和恢复组,对照组24只,其余每组各12只。依据前期炭黑包装工人作业环境中炭黑质量浓度(14.90 mg/m3),预设定动物吸入染毒质量浓度,约为炭黑包装职业人群实际暴露质量浓度的2倍(30 mg/m3左右)。动式吸入染毒法[12-13]:采用气溶胶发生装置制备炭黑气溶胶,待染毒柜中炭黑质量浓度稳定在30 mg/m3左右时,将染毒组和恢复组小鼠放入染毒柜炭黑气溶胶中染毒6 h/d,连续28 d,对照组给予相同时间的过滤空气,恢复组于染毒28 d后静养28 d。染毒期间,动态监测染毒装置内炭黑颗粒的浓度和粒径。本研究所有动物实验操作遵循中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所实验动物管理和使用规定以及国际动物研究伦理指南。

1.3   心电图测定

染毒结束或恢复28 d后的24 h,每组选9只小鼠,麻醉后采用肢体II导联和生理记录仪进行心电图图像采集,随后选3个波形用心电图软件分析模块自动标记PQRST波,自动分析和计算心电图参数指标。

1.4   血清心肌酶谱的测定

心电图测定完毕后,从动物腹主动脉取血2 mL,不抗凝血37℃静置1 h后,1 123×g离心10 min,收集上层血清,应用全自动生化分析仪测定血清心肌酶CK、CK-MB、LDH、ALT和AST的活性。

1.5   血清炎性细胞因子的测定

应用液态悬浮芯片法检测血清炎性细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α)。每管依次加入标准品、血清样本及4种细胞因子混合的捕获微球,37℃孵育1 h;再加入藻红蛋白(phycoerythrin,PE)标记抗体,混匀后37℃孵育2h;洗涤后重悬并行流式细胞仪测定。

1.6   心脏组织匀浆炎性细胞因子及氧化应激指标的测定

采血后,解剖取小鼠心脏,冰浴条件下制备质量分数为10%的心脏组织悬液。一部分组织悬液用于细胞因子测定,方法同“1.5血清炎性细胞因子的测定”;一部分用于氧化应激指标测定,按SOD、MDA及GSHPx试剂盒说明书进行比色测定,通过测定蛋白浓度以标定组织匀浆中SOD和GSH-Px的活性及MDA含量。

1.7   心脏组织病理学观察

每组取3只小鼠,麻醉后剪开胸腔,暴露心脏,经主动脉行全身灌注,先用PBS灌洗,再用体积分数为4%的多聚甲醛灌注固定。灌注结束后取心脏,经脱水和透明后,制成石蜡组织块,5 μm切片后行HE染色,于光镜下观察心脏的病理组织学改变。

1.8   统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行数据统计和分析。所有数据均符合正态分布,用x±s表示,各组数据均满足方差齐性。两组比较采用独立样本t检验,相关分析采用Pearson相关分析。均采用双侧检验,检验水准α=0.05。

2   结果

2.1   吸入染毒柜暴露环境的监测

染毒28 d内,炭黑颗粒的质量浓度波动较小,为(30.16±3.52)mg/m3,符合预期设定的质量浓度,见图 1。粒径小于400 nm的颗粒物占82.53%,粒径小于800 nm的颗粒物占98.13%。染毒柜内温度为(25± 3)℃,湿度为(45±6)%。

图 1

全身吸入染毒柜内炭黑颗粒质量浓度的动态变化

2.2   炭黑暴露对小鼠体重及心脏脏器系数的影响

图 2可见,小鼠吸入炭黑气溶胶7、14、21、28 d及恢复期,染毒组与对照组小鼠体重差异无统计学意义;染毒7 d,染毒组较对照组小鼠体重略微下降,之后随着染毒时间的延长各组小鼠体重逐渐增加。

图 2

炭黑暴露不同时间及恢复28d对小鼠体重的影响

吸入炭黑气溶胶28 d,染毒组与对照组小鼠心脏脏器系数为(0.52±0.03)%、(0.50±0.05)%;恢复期分别为(0.49±0.03)%、(0.48±0.04)%,差异均无统计学意义。

2.3   炭黑暴露对小鼠心电图的影响

吸入炭黑气溶胶28 d后,染毒组小鼠心电图参数改变。与对照组相比,染毒组小鼠S-T段抬高(P<0.01),且PR间期延长(P<0.05),而其他心电图参数差异无统计学意义(P>0.05);静养28 d后,小鼠心电图仍未见恢复,与对照组相比,S-T段抬高(P<0.01),且PR间期延长(P<0.05)。见表 1

表1

炭黑暴露对小鼠心电图功能参数的影响(x±sn=9)

Table1.Effect of carbon black exposure on cardiac function parameters in electrocardiography

2.4   炭黑暴露对小鼠血清心肌酶活性的影响

与对照组相比,染毒组小鼠吸入炭黑颗粒28 d后血清CK、CK-MB活性增加(P<0.05),为对照组的1.42、1.24倍;恢复期CK、CK-MB活性降至正常水平。其他指标与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2

表2

炭黑暴露对小鼠血清心肌酶的影响(x±sn=9)

Table2.Effect of carbon black exposure on myocardial enzymes in serum of mice

2.5   炭黑暴露对小鼠血清和心脏组织匀浆炎性细胞因子的影响

染毒组小鼠血清中IL-6、IL-8和TNF-α水平均高于对照组(P<0.05),分别达1.79、1.89、1.70倍;而心脏组织匀浆中仅IL-6水平高于对照组(P<0.05),为1.40倍。在恢复期,与染毒组相比,恢复组小鼠血清IL-6和IL-8水平有所下降,但是仍高于对照组(P<0.05),而心脏组织匀浆中4种细胞因子水平均未见明显改变(P>0.05)。见表 3。相关分析结果显示,所有组心脏组织匀浆和血清中IL-6、IL-8、TNF-α的相关系数分别为0.61、0.42、0.32。

表3

炭黑暴露对小鼠心脏组织及血清炎性细胞因子的影响(x±sn=9)

Table3.Effect of carbon black exposure on cytokines in heart tissues and serum of mice

2.6   炭黑暴露对小鼠心脏组织氧化应激指标的影响

与对照组相比,染毒组小鼠心脏组织中SOD活性降低(P<0.05),且MDA水平增加(P<0.01),而恢复组小鼠SOD活性和MDA水平与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,染毒及恢复组小鼠心脏组织中GSH-Px活性差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 4

表4

炭黑暴露对小鼠心脏组织氧化应激指标的影响(x±sn=9)

Table4.Effect of carbon black exposure on oxidative stress indices in heart tissues of mice

2.7   炭黑暴露对小鼠心脏组织形态结构的影响

对照组小鼠心肌纤维排列整齐(图 3A)。小鼠吸入炭黑气溶胶28 d后,心肌组织结构紊乱,心肌细胞出现轻微的水肿,并可见炎性细胞渗出,心脏组织中未见黑色炭黑颗粒沉积(图 3B)。在恢复期,小鼠心脏组织中也可以见到少量的炎性细胞渗出(图 3C)。

图 3

炭黑暴露对小鼠心脏组织病理学的影响

3   讨论

本研究采用心电图记录心脏的电生理活动,反映大气环境中的颗粒物对心血管系统的影响。本研究发现,炭黑暴露28 d后,小鼠心电图S-T段抬高,PR间期延长,说明小鼠心肌出现急性缺血性损伤和房室传导阻滞;静养28 d后,心电图没有恢复,说明心肌缺血性损伤和房室传导阻滞依然存在。血清中CK,CKMB、LDH、ALT和AST含量是反映心肌细胞受损的生物标志。当心肌受损时,心肌酶可以从细胞内漏出到细胞外,进入血液循环,因此易于在血液样品中检测到。本研究结果表明,炭黑吸入28 d后,反映心肌细胞损伤的CK和CK-MB酶活性分别为对照组的1.42和1.24倍,并在静养28 d后恢复到原来的水平,提示炭黑吸入染毒可诱导心肌出现急性的炎症反应,脱离暴露环境一段时间(28 d)后可恢复正常。此外,有研究表明炭黑暴露可以影响心率变异度[7-8],但是本研究发现炭黑对小鼠心率无明显影响,对于心率变异度指标有待进一步研究。

颗粒物在呼吸系统沉积并引起心血管系统损伤的机制仍不是十分明了,可能是由于颗粒物所致的全身系统性炎症反应,或者是颗粒物透过肺泡壁转移到心血管系统所致的炎症反应。多数研究支持暴露于炭黑颗粒后可以诱发炎症反应。NIWA等[13]研究发现,大鼠吸入炭黑后可诱导血清IL-6高表达。SAHU等[14]研究证实,超细炭黑颗粒可以诱导IL-8表达和释放。课题组前期发现,长期暴露于纳米级炭黑后可导致循环系统的炎性细胞因子水平和嗜酸性粒细胞数量增加[15-16]。本研究也证实,炭黑吸入28 d后外周血中IL-6、IL-8和TNF-α炎性细胞因子表达水平增加。然而,有少数研究存在相反的结果,将大鼠暴露于炭黑颗粒后,未观察到IL-6、IL-8和TNF-α细胞因子的变化[17]。这些效应的差异与炭黑本身的理化特性、暴露方式、暴露剂量、暴露时间等多种因素相关。同时,本研究也检测了心脏组织细胞因子的表达,结果表明吸入炭黑颗粒28 d后小鼠心脏组织中IL-6水平增加,但并未发现IL-8和TNF-α水平的增加,提示炭黑暴露所致心脏组织的炎症反应较轻微和短暂,并未造成持续的炎症反应。此外,由于炭黑暴露可导致肺功能降低,由于阻塞或肺部炎症所致的缺氧也可能是造成心肌损伤的原因之一。

颗粒物进入机体内可产生氧化应激,生成并释放活性氧自由基,损伤机体的抗氧化能力,扰乱氧化与抗氧化平衡状态。炎症的发生是一个复杂的过程,嗜中性粒细胞及巨噬细胞吞噬颗粒时可产生羟自由基,细颗粒物引起组织炎症过程中也产生羟自由基,而过氧化氢酶和SOD可抑制炎症的发生。本研究通过检测心脏组织氧化损伤产物MDA含量及抗氧化酶SOD和GSH-Px活性变化,探讨纳米级炭黑吸入后对心脏组织氧化应激的影响。虽然本研究并未观察到心脏组织内存在炭黑颗粒,但是炭黑吸入染毒后导致小鼠心脏组织内MDA含量增加。MDA积聚可导致细胞膜脂质过氧化、炎症反应、细胞坏死以及心肌纤维稀疏等病理过程,同时MDA含量的增加可能与抗氧化能力下降有关。本研究检测了抗氧化酶的水平,发现SOD活性下降,提示本研究中炭黑所致氧化损伤产物增加可能是由于抗氧化能力减弱所引起。

吸入颗粒物后引起的心血管毒性作用,是颗粒物穿过呼吸系统到达心血管系统所致的直接作用,还是肺组织损伤所致的全身性炎症反应或肺功能下降所致缺氧的间接作用,至今一直存在争议。有研究表明,交通污染颗粒物可穿过肺上皮细胞达到血液循环[18],引起活性氧增加和心肌细胞的炎性反应[19],并导致心肌细胞损伤。有研究在肺外器官检测到痕量的炭黑颗粒,虽然炭黑水平较低,但也提示炭黑颗粒可以通过肺泡进入循环系统[20]。然而也有研究结果表明,经电镜观察,炭黑暴露后并未在肺外的组织中发现炭黑颗粒[21]。本研究结果也未在显微镜下观察到心脏组织中有炭黑颗粒的沉积,但可以观察到心肌细胞水肿、排列紊乱及炎性细胞浸润等病理学改变,说明炭黑所致的心肌细胞损伤并非颗粒物的直接刺激所致,可能是由于肺组织损伤所致的全身性炎症反应或者是由于肺功能下降所致缺氧引发的。此外,染毒7 d各组小鼠出现体重降低,说明每组小鼠在最初放入吸入染毒柜时需要短暂的适应过程(染毒期间限制动物饮食饮水),适应后各组小鼠体重均缓慢增加。

综上,连续吸入30.16 mg/m3纳米级炭黑可诱导小鼠心脏组织出现炎性损伤,表现为心电图出现缺血性损伤和炎性细胞因子表达增加,心脏组织中抗氧化酶活性下降和氧化损伤产物增加,提示炭黑所致炎性损伤可能与氧化应激有关。

图 1

全身吸入染毒柜内炭黑颗粒质量浓度的动态变化

Figure 1 Dynamic concentration change of carbon black particles in whole-body exposure chamber

图 2

炭黑暴露不同时间及恢复28d对小鼠体重的影响

Figure 2 The body weight of mice after carbon black exposure for designed days and on recovery day 28

表1

炭黑暴露对小鼠心电图功能参数的影响(x±sn=9)

Table 1 Effect of carbon black exposure on cardiac function parameters in electrocardiography

表2

炭黑暴露对小鼠血清心肌酶的影响(x±sn=9)

Table 2 Effect of carbon black exposure on myocardial enzymes in serum of mice

表3

炭黑暴露对小鼠心脏组织及血清炎性细胞因子的影响(x±sn=9)

Table 3 Effect of carbon black exposure on cytokines in heart tissues and serum of mice

表4

炭黑暴露对小鼠心脏组织氧化应激指标的影响(x±sn=9)

Table 4 Effect of carbon black exposure on oxidative stress indices in heart tissues of mice

图 3

炭黑暴露对小鼠心脏组织病理学的影响

Figure 3 Effect of carbon black exposure on histopathological changes of heart tissues in mice

[注]A:对照组;B:染毒组;C:恢复组。箭头所示炎性细胞浸润。 [Note] A: Control group; B: Exposure group; C: Recovery group. The arrows indicate inflammatory cell infiltration.

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[基金项目] 国家自然科学基金项目(编号:81502845);国家重点研发计划(编号:2017YFC0211604);广州市环境污染与健康风险评价重点实验室经费资助项目(编号:GZKY2016010)

[作者简介] 孟涛(1983-), 女, 博士生, 副研究员; 研究方向:化学物致病生物标志物及其机制; E-mail: taotao198307@163.com

[收稿日期] 2018-04-01 00:00:00.0

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