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2018, 35(9):855-860.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2018.18163

代谢组学在毒理学研究中的应用


1. 上海市疾病预防控制中心化学品毒性鉴定所, 上海 200336 ;
2. 复旦大学公共卫生学院, 上海 200032

收稿日期: 2018-02-22;  发布日期: 2018-10-10

基金项目: 上海市自然科学基金(编号:18ZR1432200);上海市新三年行动毒理学海外高端人才培养(编号:GWTD2015S03);国家自然科学基金(编号:81872643)

通信作者: 汪国权, Email: wangguoquan@scdc.sh.cn   周志俊, Email: zjzhou@shmu.edu.cn  

作者简介: 卢大胜(1976-), 男, 博士, 副主任技师; 研究方向:理化检验和代谢组学研究; E-mail:

代谢组学是继基因组学、转录组学及蛋白质组学之后发展起来的一门新兴组学,是整合包括色谱-质谱(MS)和/或核磁共振(NMR)等现代分析技术、生物化学以及生物信息学等学科的一门交叉学科技术,用于研究生命活动链条下游的代谢物内稳态情况。代谢组学作为传统毒理学毒性研究技术的有效补充,以人体、实验动物和细胞等为对象,通过分析生物流体、细胞和组织样品受内、外因素干预后代谢物种类及数量的变化,进行快速准确的早期毒性筛选以及后期毒性机理研究和毒性生物标志物的发现。本文拟从代谢组学的技术发展以及其在毒理学中的应用进展和存在的问题等方面进行综述性回顾。

关键词: 代谢组学;  毒理学;  代谢通路;  质谱;  核磁共振 

与人类生活密切相关的化学品如药物和农药的毒性评价越来越受到学术界和政府组织的关注[1]。常规毒理学方法由于评价周期长和成本高等原因难以对这些化学品进行系统毒性评价,另外,无论是基于动物实验还是细胞和分子水平的毒理学研究大多依靠一个或几个毒性评价指标,缺乏系统性,这也增加了环境化学品毒性评价的难度[2]。随着近十年化学分析技术的快速发展以及多学科技术的交叉融合,代谢组学技术已基本发展成熟,这促使大批量化学品毒性评价成为可能。代谢组学是基于动物实验和动物替代实验从而系统地对代谢物及其水平变化进行快速识别分析,其中代谢物是基因表达的最终产物。代谢物的水平是由代谢途径中所有酶的活性及作用于这些酶的效应物所决定的,因此代谢组学所涉及的代谢物变化与机体的生理、病理、发育状态直接相关[2-5],与传统毒理学以及细胞和分子毒理学相比,更能反映毒性作用机制[2]。代谢组学通过分析毒作用的靶点和与作用机制密切相关的生物体液/组织中代谢产物的轮廓分布以及随染毒时间和染毒剂量的变化规律,可以确定毒作用的靶器官/组织、毒性作用过程和生物标志,从而进行毒理作用机制研究或化合物毒性评价[2, 4]

1   代谢组学技术方法

代谢组学研究的技术流程包括项目设计、染毒和样品采集、样品前处理、仪器分析和数据采集、数据预处理和组学分析、代谢物的鉴定和包括代谢通路在内的代谢调控分析。代谢组学研究的基石是获取高质量的数据信息[2, 6],这除了涉及精心的设计和严格的质量控制外,更多要依赖于现代分析技术。

代谢组学有两种主要的分析技术,一种是核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR),另一种是质谱(mass spectrometry,MS)技术。NMR是代谢组学研究中代谢物水平检测的主导技术之一[7],高分辨NMR(600 MHZ或更高)能确保信号最大程度的分离和高灵敏度。与MS技术相比,NMR确实具有一些明显的特色,如分析样品只需要简单甚至无需前处理、成本低、偏差小、快速、耐用性好、重复性好、无代谢物检测响应歧视效应和无样品检测破坏性等,但在灵敏度和代谢物识别的覆盖范围上不如MS,限制了其应用[7]。目前研究使用最多的代谢组学技术依然是MS技术,MS分析技术为代谢物提供了高专一性的、与化学结构直接相关的分子质量和/或特征碎片离子等质谱信息,这些信息可通过与数据库中的标准图谱进行化学结构匹配来确定代谢物,或用于未知代谢物结构的推导[8]。MS检测代谢物灵敏度高,可以检测到皮摩尔(10-12)甚至飞摩尔(10-15)的主要和次级代谢物,能满足微量样品的分析[9]。MS技术与色谱分离技术如气相色谱(gas chromatography,GC)、液相色谱(liquid chromatography,LC)和毛细管电泳(capillary electrophoresis,CE)的联用可实现复杂样品的代谢组学分析,从本质上提高了以MS技术为基础的代谢组学的研究能力和范围。基于色谱与质谱联用的分析技术具有代谢物鉴定特异性强、灵敏度高、成本低以及能实现相当广度和深度的代谢组学研究等特性,因此该技术已成为代谢组学研究的主打技术[8, 10]。代谢组学包括靶向代谢组学和非靶向代谢组学,前者是针对特定的代谢通路所涉及的代谢物进行定性和定量研究;相比较前者,后者采用高端分析技术进行代谢物全谱(理论上)轮廓差异分析、发现特异性代谢物并进行结构表征和代谢通路分析。在非靶向代谢组学研究中,由于代谢物的种类多、物化性质和浓度差异大,因此任何单一的技术手段都不足以对一个特定对象进行全面的研究[11],如NMR基本局限于200多个代谢物[12],GC-MS方法只能检测那些衍生化效率高且衍生化后较稳定的代谢物,亲水色谱适合极性和中等极性代谢物,反向色谱适合中等极性及低极性代谢物[11],因此只有通过这些技术的完美整合,并不断探索新的技术,才能够比较全面和准确地实现代谢调控所涉及的差异性代谢物识别和定量分析的全谱覆盖,如CE用于氨基酸等易电离代谢物和高极性代谢物的色谱分离[13]和超临界色谱用于脂质组学脂质的色谱分离[14]

在非靶向质谱代谢组学研究中,特异性代谢物鉴定是代谢组学研究的瓶颈问题[5, 15-17]和代谢组学研究中需要规范化的问题[6, 18]。代谢物数量多,其中在动物中发现有10 000种,人体尿样和血样经过确证的代谢产物分别有2 651和4 229种[12, 19],这些代谢物大多数没有商业化标准品提供[20],即使有少量商业化标准品,但成本高昂,难以普及,因此,大多通过高分辨质谱获得准确分子量(molecular weight,MW)并与HMDB、Lipidmaps、Metlin、Mzcloud和Chemspider等代谢物数据库[21]匹配,由于这些库本身代谢物覆盖的局限,只有少数特征碎片能与之匹配[5, 18, 22]。为进一步确证代谢物,需对这些匹配后的代谢物进行二级质谱匹配或与标准对照品核对,而标准品大多难以获得[20],所以基本采用Metlin和Mzcloud等二级质谱数据库进行匹配。然而这些二级质谱库所涉及的代谢物也有限,如目前Metlin仅有1.6万个代谢物,这极大限制了代谢物的鉴定。针对这一问题,计算机模拟(In silico)二级质谱在某种程度上能辅助解决这个问题[18, 20],Metlin已推出20万个代谢物二级质谱数据信息[23]。然而即使库中有二级质谱,但所使用的仪器由于厂家、型号以及碰撞条件与质谱库所提供的信息存在差异,二级碎片也存在差异[18],同时,很多代谢物如脂质类,由于同系异构体不仅具有相同的MW,并且具有极其相似的二级质谱,因此,只能从类别上进行表征分析。正因为一些代谢物无法通过准确的MW和二级特征碎片离子进行确证,有些研究正在从色谱保留时间入手,期待通过建立代谢物的物化性质与保留时间的关系进行代谢物的识别[15, 18, 24],也有研究采用N-烷烃(n=2~9)吡啶磺酸进行代谢物保留时间锁定[25]。尽管代谢物鉴定在代谢组学研究中得到了学术界的高度重视,但目前仍然缺少相关专著或综述论述如何有效地利用现代质谱库技术、特征性质谱碎片匹配技术和质谱数据挖掘技术来实现代谢物鉴定。在储备代谢物标准品和自建代谢物库的基础上,整合包括多重加合离子确证、Ⅱ相结合物质谱特征分析、源内CID辅助鉴定、特征性质谱碎片相似性匹配、计算机二级质谱模拟(In silico)推断以及不同电离方式之间的佐证等质谱鉴定技术的方法可能是目前最有效的代谢物鉴定策略。

2   代谢组学在毒理学中的应用

基于Web of Science数据库对该领域的进展进行分析,发现近几年相关论文发表以9%~10%的速度增长。代谢组学已成为毒理学研究中一个重要的工具[5],涉及毒物的免疫毒性[26]、肝肾毒性[10, 27-28]、毒性作用机理鉴定[29]、联合毒性[30-31]和毒性作用的早期诊断[32]等领域。在这些代谢组学研究领域中,基于毒物对象的研究主要包括了上市药品的新毒性研究[33]以及长期服用药物的慢性毒性研究[34]、中药毒性研究[27]、纳米材料[35]和环境化学品[36]研究等。在这些研究中,除了过去所涉及的中药[27]、临床前和临床药物[8, 37]以及重金属[38-39]外,环境化学品[40]也已成为目前的关注热点。这些研究基本都覆盖了毒性筛选、毒性生物标志物发现和毒性机理揭示等三个主要代谢组学研究方向。

2.1   毒性筛选

当外源性的化学品毒物与生物细胞和组织接触后,它们会扰动内源性物质在关键性中介细胞代谢途径中的比例、浓度和溢出。当这些外源性毒物引起中毒时,细胞趋向于通过吸收或分泌体液来调节其内在的组分,以维持体内平衡和正常代谢控制;当引起剧毒时,由于毒物破坏了整个体内的代谢平衡以及内源性代谢物从受损的细胞中渗漏,从而导致细胞凋亡,最终引起器官功能衰竭和更多标志性的生化参数变化。在这两种早晚期毒性中,体液代谢物会形成一个与毒物类型、剂量和中毒时间关联的反应代谢状况指纹特征轮廓图,这些指纹特征图能通过多元统计分析识别,依据染毒组与对照组是否存在代谢轮廓差异,实现毒物的毒性筛选[2, 5]

不是所有毒物或任何毒物剂量都会影响基因的调节和表达,并且某些毒理学效应可能与基因的改变和蛋白质的合成无直接联系,因此代谢组学比基因组学和蛋白组质学能更准确地预测毒物的毒性[2, 5]。代谢组学拥有传统毒理学分析的灵敏度,有学者采用53个化学品,基于是否能识别无可见有害作用水平(no-observed adverse effect level,NOAEL)的标准来进行代谢组学毒性识别灵敏度的评价研究,结果表明代谢组学的分析灵敏度基本与传统毒理学相同,且在涉及肝变化方面时其毒性识别较灵敏,但对局部反应时,其毒性识别不及常规毒理学[41]。另外毒物的早期毒性生化指标变化一般都不明显,通过一般的生化指标和解剖病理学评价很难发现早期毒性差异性的变化,但代谢组学就像放大镜一样通过对细微代谢差异的系统化识别和捕获从而实现对早期毒性的判断,所以代谢组学在早期毒性预警中起着重要的作用。

每种外源性化学品会有独特的代谢轮廓,而同时作用于相同位点的化合物会具有相同的代谢轮廓,如采集暴露HgCl2和六氯丁二烯的人群尿样进行代谢组学1H NMR分析,由于这两种毒物具有相同的生物作用位点-肾小管,所以代谢组学轮廓图分析结果相同,即葡萄糖、氨基酸和有机酸浓度上调,而柠檬酸和琥珀酸浓度下调[42]。由于代谢组学能对代谢异常精准识别,因此该技术已成为全面了解具有多组分和多靶点性质的中药在生物系统内引起复杂生物化学变化的重要技术手段[27, 43]

2.2   毒性作用生物标志的发现

在毒性识别的基础上,通过组学分析等数据挖掘能发现毒性生物标志。在毒理学研究中,生物标志是生物体受到毒物严重损害之前,不同生物学水平(分子、细胞、个体等)受毒物影响而异常化的信号指标[8]。通过监测生物标志物(即生物监测)可以对严重毒性伤害提供早期警报。过去对毒性作用生物标志发现缺乏主动性,部分来源于偶然发现,但随着现代色谱、质谱和核磁分析技术的发展以及这些分析技术与多变量统计方法学的交叉发展,使得系统性地探索体液组成和毒性的关系成为可能,也使新的与毒性效应相关的生物标志的发现由被动变成了主动[8]。TM208是一个临床前新药,基于LC高分辨质谱分析后,剂量组和对照组的组学模式识别获得了包括己二酸,肌酸,葡萄糖酸,顺乌头酸、琥珀酸等生物标志,基于这些标志推断TM208可能涉及氨基酸和能量代谢扰动[44]。中药白附片的大鼠毒性研究中,代谢组学揭示甜菜碱和胆碱是白附片引起心脏、肝脏和肾脏毒性的潜在生物标志物[43]

2.3   毒性机理研究

致毒机理是毒物进入生物体后同机体发生作用,损害机体组织,扰动或破坏机体的正常代谢机能,引起病变以至危及生命的机理。通过代谢组学研究生物流体中内源性代谢物的浓度以及代谢组分的特征性变化可以推断毒性作用位点或基本代谢机制[5, 36],如通过尿液中伴有牛磺酸和肌氨酸增高的胆汁尿酸症状可以判定患者患有胆汁阻塞疾病。正是这些对机体改变和损伤的代谢层面上的信息才能更好地表征这种改变和损伤。

在毒物毒性机制研究中,代谢组学和传统毒理学方法已成为两种相互验证的互补技术。国内学者采用代谢组学研究柴胡毒素,发现其具有干扰GABA受体信号通路作用,后用大鼠海马神经元细胞系实验证实[45],同样对敌敌畏(dichlorvos,DDVP)采用传统毒理学研究发现低剂量长期暴露该农药,大鼠会出现肝损伤、脂质代谢异常以及抗氧化防御系统扰动等,后通过代谢组学研究得到证实[46]。另外,在某些情况下,代谢组学在毒性机理揭示方面优于毒理学的其他方法,特别是在中药毒性研究中,生化指标检测和组织病理学观测等传统毒性评价方法主要侧重于毒性作用于机体所产生的现象和特征,无法阐明中药毒性作用的物质基础、作用机制和变化规律,而代谢组学技术可以通过整体、综合的研究中药对机体代谢调控的影响,追踪毒性作用靶器官和相关代谢途径,并基于生物标志物在不同染毒阶段和/或不同染毒时间的差异,推断其毒性作用机理[27]

代谢组学可用于毒物的联合毒性作用研究,发现不同毒物之间是否存在协同或拮抗作用。例如,马拉硫磷和DDVP是两种常混合使用的农药,代谢组学研究发现,混合染毒比两种农药单独染毒具有更强的脂质过氧化作用,显示马拉硫磷和DDVP混合毒性具有增加作用[47],同样在四种有机磷农药(DDVP、乐果、甲胺磷和甲拌磷)的代谢组学研究中发现它们具有协同作用[31]

基因敲除技术为外源性毒物的毒性机理研究提供了一条新思路。通过比较野生型和转基因型动物的代谢轮廓谱,获得基因依赖性的内源性代谢物信息。通过比较野生型动物受外源性毒物干预前后内源性代谢物的变化规律,推导外源性毒物的毒性作用机制[48]

3   代谢组学在毒理学应用中的问题和展望

代谢组学在近十年的发展中,如何获得高质量丰富的数据信息仍然是该领域的主要关注点。高质量数据获得涉及项目设计、动物或动物替代实验、样品前处理和仪器分析、数据的过滤和分析等整个代谢组学过程,这要求在技术实施过程中除了要遵从随机化原则并在重要环节采用对照和质量控制样品进行控制外,还需要通过作业指导书的建立来规范技术操作,避免外部或人为因素对数据质量的影响;同时针对内在个体生理性代谢和菌群代谢差异对数据的影响,需要在标准化处理原则下采用大样本及其数据过滤技术进行弱化/去除[2, 5-6]。目前信息量丰富的数据获得途径主要受制于技术本身的缺陷,由于代谢物包括了分子大小、结构、极性和功能都各不相同的多种小分子化合物,而目前任何单一技术都不能覆盖所有代谢物,同时多支路代谢也会影响特异性代谢物的组学识别,因此在毒理学研究中要完全确证毒物的毒性及其毒性机理,还需要整合其上游基因和蛋白表达数据,必要时可采用同位素标记代谢流分析[49]。尽管目前有越来越多商业化代谢物标准品出现,同时代谢物质谱匹配库也在不断完善,但特异性代谢物鉴定仍然是代谢组学研究的技术瓶颈(见本综述第1部分),这阻碍了后续毒性生物标志物的确证和毒性机理研究。特征性质谱碎片相似性匹配和质谱计算机模拟将是代谢物鉴定的研究热点。另外,如何实现代谢组学数据信息与其他毒理学研究数据的关联是实现代谢组学在毒理学应用的挑战。尽管已有一些研究报道,但离定义和建立代谢组学未观察到有害作用水平毒性判定准则还有一段距离[5]

总体说来,代谢组学目前还停留在基础研究领域,只有极少数公司采用该技术进行早期毒性鉴定,若要使该技术及其数据结论得到法规上的认可,整个代谢组学还需要进行规范化的验证[2, 5-6]。国际代谢组学标准倡议(Metabolomics Standards Initiative)组织已在代谢组学的方法验证方面走出了第一步,对整个代谢组学方法提出了规范化的建议[6]。至于该技术所获得的结论要实现法规层面的突破,还需要包括WHO、经济合作与发展组织、国际生命科学会和欧洲化学工业生态学与毒物学中心等国际组织的共同指导和推动[5]

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[基金项目] 上海市自然科学基金(编号:18ZR1432200);上海市新三年行动毒理学海外高端人才培养(编号:GWTD2015S03);国家自然科学基金(编号:81872643)

[作者简介] 卢大胜(1976-), 男, 博士, 副主任技师; 研究方向:理化检验和代谢组学研究; E-mail: ludasheng@scdc.sh.cn

[收稿日期] 2018-02-22 00:00:00.0

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代谢组学在毒理学研究中的应用

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