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2018, 35(8):770-773.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2018.18113

氧化钕:分布特征及毒理学研究进展


1. 内蒙古科技大学包头医学院基础医学与法医学院, 内蒙古 包头 014040 ;
2. 乌兰察布医学高等专科学校药学检验系, 内蒙古 乌兰察布 012000

收稿日期: 2018-01-08;  发布日期: 2018-11-05

基金项目: 内蒙古自治区自然科学基金项目(编号:2015MS0868);内蒙古自治区研究生科研创新项目[编号:S201710127(Y01)]

通信作者: 吴刚, Email: wugang0525@163.com  

作者简介: 杨宁(1991-), 男, 硕士, 药师; 研究方向:金属与生物大分子的相互作用; E-mail:

氧化钕是最重要的稀土氧化物,随着使用量日益增多,其可能产生的毒性已经引起了人们的关注。本文介绍了氧化钕的体内代谢过程、体内外毒性作用以及可能作用机制等的研究进展,提出了现阶段研究的不足,并对今后氧化钕的毒性研究进行了展望。

关键词: 氧化钕;  肺损伤;  细胞毒性;  毒理学 

近年来,越来越多的稀土氧化物被开发并运用于材料、光学、医药、化工等各领域[1],其中氧化钕(Nd2O3)是使用量最为广泛的稀土氧化物之一。由于在原材料中添加氧化钕,可大幅提升材料品质,所以这种物质经常被用于生产磁铁、玻璃器皿、陶瓷材料等[2-5]。随着职业暴露人群的增多,其安全性问题愈发受到人们重视。本文主要阐述氧化钕的毒性效应特征,为研究氧化钕对人体健康的危害提供科学依据。

1   体内的吸收、分布与清除

1.1   吸收

氧化钕颗粒可以通过大气、水、土壤及食物链等传播途径进入人体。它在动物体内的吸收、分布和代谢,与颗粒的化学性质、摄入方式、摄入剂量及在体内的存在状态有关。氧化钕主要通过呼吸道进入人体[6];在开采加工、冶炼和利用氧化钕的过程中,氧化钕极有可能以气溶胶的形式分布于空气中,由于其难溶于水,通过呼吸道后可以沉积在肺部,进入肺泡的氧化钕颗粒黏附于肺泡腔表面,被肺泡巨噬细胞吞噬。此外,氧化钕可通过消化道进入人体:氧化钕可以被某些植物吸收,如玉米、番茄、黄瓜、油菜等[7-8],如果人群摄入含有氧化钕的食物,即可导致该物质随食物链进入人体。

1.2   分布

氧化钕在人体内的生物分布可能随暴露方式的不同而出现区别。武婧等[9]以非暴露式气管内一次性灌注法给大鼠灌入氧化钕(0、25、50、100 mg/kg),分别在染毒14、21、28 d后处死,电感耦合等离子体质谱法检测结果显示,氧化钕在大鼠各脏器的含量随染毒剂量的升高而增加,而且肝脏氧化钕含量高于肾脏和脑组织,据此得出氧化钕颗粒物更容易蓄积在大鼠肝脏的结论。但该研究未测定大鼠肺组织的钕含量,故无法比较肺与肝脏、肾脏和脑组织吸收情况的差异。KIM等[10]通过染尘方式使大鼠吸入不同剂量氧化钕颗粒物(0、0.5、2.5、10 mg/m3)28 d,每天6 h,经过28 d的恢复期后,结果显示氧化钕主要聚集的部位依次为肝、肺、肾、脑以及脾,且随着染毒剂量的增加,在各器官聚集的程度也增加。

刘建国等[11]将大鼠肺泡巨噬细胞(NR8383)分别暴露于浓度为0μg/mL(PBS对照)、12.5、25、50、100、200 μg/mL的氧化钕混悬液中,12、24、48 h后在高倍镜下观察,发现细胞内有较多折光性强的颗粒物质,说明氧化钕可以通过细胞膜分布于细胞内。

1.3   清除

支气管和肺泡区域通过上皮细胞纤毛将不溶性颗粒摆动至咽喉部,或运送至气管和肺淋巴结清除,清除效果与颗粒物理、化学、生物特性及在肺部沉积的位置有关[12]。由于氧化钕颗粒粒径大多数较小,很难被清除,多被肺泡巨噬细胞吞噬。KIM等[10]的研究中,经过28 d的恢复期后,氧化钕颗粒在大鼠各个器官含量有所下降,但幅度并不明显。对纳米银的研究也同样的证实了这一观点[13]。SADAUSKAS等[14]通过给小鼠尾静脉注射纳米金,结果显示纳米颗粒通过血液进入肝脏、肾、脑等其他组织器官以后,大多数都会被巨噬细胞的囊泡包裹进入溶酶体后聚集,然后被清除出去。

2   毒理学研究

2.1   体内毒性

肺是粉尘颗粒最容易直接接触的器官。当暴露水平超过肺的防御功能负荷时,就会引起肺炎症细胞增多、肺损伤、纤维化等炎性反应[15-16]。武婧等[9]给雄性SD大鼠灌注不同剂量氧化钕后,发现染毒组大鼠肺组织变化明显:肺组织中支气管扩张,肺泡间隔增大,排列紊乱,出现大量炎症细胞浸润,晚期细胞性结节形成,弥漫成片状,且损伤程度和染毒剂量和时间呈正相关,染毒28 d后肺泡灌洗液中白细胞总数及巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞数目均有不同程度升高。WANG等[17]发现染毒大鼠除发生炎性细胞浸润外,还出现肺泡间隔增厚,成纤维细胞增生和大鼠肺部胶原沉积等肺部病理变化。郑姗姗等[18]将健康成年雄性SD大鼠灌肺给予(0、25、50、100、150 mg/kg)氧化钕染毒,28 d后处死,发现肺组织中白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α都明显增高,且都存在剂量-效应关系;此外,还发现氧化钕诱导大鼠肺纤维化过程中肺Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维含量增多,且分布范围扩大。研究结果为氧化钕可以导致肺纤维化提供了依据。KIM等[10]研究中大鼠染毒28 d处死后,发现含有氧化钕组肺泡蛋白沉积明显增多,在2.5 mg/m3或以上剂量的氧化钕染毒组中发现炎症细胞浸润且巨噬细胞和中性粒细胞,乳酸脱氢酶、白蛋白在肺组织中的表达水平均升高。这些研究结果表明氧化钕有可能会给肺部带来潜在的健康问题。氧化钕颗粒可随血液进入组织各个器官。纪乐等[19]研究发现氧化钕可以通过血脑屏障进入中枢神经系统。武婧等[9]研究发现给予大鼠氧化钕染毒以后,其肝、肾、脑的脏器系数均升高,表明氧化钕可以导致各器官充血、水肿、增生性肥大等病变,因此推测氧化钕对机体的损伤不止在于肺。但是目前关于氧化钕对其他具体靶器官毒性作用的研究较少,尚有待进一步探索。

2.2   体外毒性

由于细胞种系不同,稀土氧化物纳米颗粒对不同的细胞表现出不同的毒性,主要表现为诱导细胞发生氧化应激反应、细胞凋亡和自噬性死亡等[20]。刘建国等[11]将处于对数生长期的大鼠肺泡巨噬细胞NR8383,暴露于浓度为0~200 μg/mL的氧化钕混悬液12、24、48 h后,发现与对照组比较,各组氧化钕暴露不同时间后大鼠肺泡巨噬细胞NR8383的存活率明显下降,细胞上清液中肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、白介素-8等炎症因子浓度均较高,且都和氧化钕浓度呈现正相关关系[21]。CHEN等[22]将非小细胞肺癌NCI-H460细胞接种在24孔板中,并在37℃下孵育过夜,暴露于纳米氧化钕(40μg/mL)1h后,加入50 μL Caspase家族抑制剂Z-VAD-FMK,3 d后发现非小细胞肺癌NCI-H460细胞生长周期被阻滞在S期,线粒体膜电位发生轻微中断并且蛋白酶体活性受到抑制,细胞质中出现大量空泡化,且出现细胞死亡。郑姗姗等[23]研究表明,氧化钕可以使大鼠肺泡巨噬细胞凋亡蛋白表达量增加:一方面可以形成细胞性结节,结节内可见胶原纤维明显增生;另一方面促进细胞的凋亡,对细胞产生毒性。纪乐等[24]用肾上腺嗜铬细胞瘤细胞(PC12)细胞证实氧化钕可以降低B细胞淋巴瘤/白血病-2与Bcl-2相关X蛋白的比值,激活天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3蛋白的表达,促进PC12细胞的凋亡。对于氧化钕毒性研究,目前并不全面,有待于继续探索。在分子水平上关于纳米氧化钕的毒性研究数据也处于空白,需要今后给予更多的研究关注。

3   毒性研究中存在的问题

目前,关于氧化钕潜在毒性以及对健康的长期影响的资料数量尚少,其毒性研究主要集中在组织细胞的形态病理学改变、氧化应激、细胞凋亡、细胞自噬等方面,具体机制以及细胞内更细微的结构变化尚不明确。对于动物的靶器官毒性研究也主要集中在肺部,对其他器官的影响也少有报道;毒代动力学方面也只有少数动物学实验。总之,纳米氧化钕的毒理学研究尚处于初步阶段。

4   展望

随着稀土氧化物材料在日常生活中的不断应用,它的毒性效应越来越多受到关注。氧化钕与其他稀土氧化物材料具有不同的吸收、组织分布和清除方式以及毒性效应。现有研究结果为氧化钕毒性提供了基础,但有些方面仍显薄弱。未来应对氧化钕的毒性进行更进一步探索,以期为其生物效应安全性评价研究提供理论依据。

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[基金项目] 内蒙古自治区自然科学基金项目(编号:2015MS0868);内蒙古自治区研究生科研创新项目[编号:S201710127(Y01)]

[作者简介] 杨宁(1991-), 男, 硕士, 药师; 研究方向:金属与生物大分子的相互作用; E-mail: 412448286@qq.com

[收稿日期] 2018-01-08 00:00:00.0

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