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2018, 35(1):8-13.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2018.17725

三氯乙烯的免疫毒性


中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所, 北京 100050

收稿日期: 2017-12-11;  发布日期: 2018-05-14

基金项目: 国家自然科学基金面上项目(编号:81773477)

通信作者: 戴宇飞, Email: yf_dai@sina.com  

作者简介: 李云霞(1992-), 女, 硕士生; 研究方向:卫生毒理学; E-mail:

三氯乙烯是一种重要的挥发性有机氯溶剂,应用领域非常广泛,在其生产和应用过程中均可发生职业暴露。三氯乙烯还是一种常见的环境污染物,在空气、土壤、地表水中均可检测到。三氯乙烯毒作用的主要靶器官包括肝脏、肾脏、心脏、中枢和外周神经系统、皮肤、免疫系统等。本综述主要关注三氯乙烯对免疫系统的影响,在人群流行病学研究、动物实验研究、体外实验的毒性数据基础上,以其免疫毒效应结局进行分类,综述其对免疫系统的影响及毒作用模式。

关键词: 三氯乙烯;  免疫毒性;  自身免疫性疾病;  超敏反应综合征 

在过去的几十年里,已有大量关于三氯乙烯(trichloroethylene,TCE)免疫毒性的报道。人群流行病学研究和动物实验研究表明,TCE暴露增加了自身免疫性疾病和超敏反应综合征的风险。除特定的疾病外,也有很多关于TCE暴露引起炎症性免疫反应和免疫抑制作用的研究报道。本综述关注TCE对免疫系统的影响,并以TCE免疫毒效应结局分类对其免疫毒性进行论述。

1   自身免疫性疾病

1.1   流行病学资料

流行病学研究和病例报告显示,TCE暴露与某些人类自身免疫性疾病有关(如系统性硬化症和严重超敏反应综合征)。一项关于系统性硬化症的病例对照研究显示,无论是单次事故性暴露还是多次累积暴露于TCE,都会使系统性硬化症的发生风险升高[1]。这一发现与NIETERT等的报告一致[2],后者选择178例病例和200例匹配的对照开展研究,利用工种暴露模式和半定量暴露评分,评估TCE暴露所致系统性硬化症的发生风险,发现每种TCE暴露模式均增加系统性硬化症的风险,且男性发病风险高于女性。GARABRANT等[3]也报道,在女性群体中未发现TCE暴露与系统性硬化症发生风险的关联。一项Meta分析显示,男性TCE暴露所致系统性硬化症的OR值为2.5,而女性仅为1.2[4]。有研究显示,男性系统性硬化症的发生率是女性的1/10左右[5]。男性和女性硬化症的TCE相关效应差异,可能是由于男性发生该病的背景风险较低所致;另一个可能的原因是存在暴露错分,因为在研究中一般不提供个体暴露监测。尽管如此,上述这些研究为系统性硬化症发生风险与TCE暴露间的关联提供了证据。

1.2   动物实验

MRL+/+小鼠具有发生自身免疫性疾病的倾向,有研究评估了TCE促进MRL+/+小鼠自身免疫反应的能力。KHAN等[6]和WANG等[7]给MRL+/+小鼠腹膜内注射10 mmol/kg(以体质量计)的TCE 4周,观察到小鼠脾脏质量和血清IgG增加,自身免疫性抗体(包括抗核抗体、抗ssDNA和抗dsDNA抗体)水平增加。这些发现提示,TCE可加速MRL+/+小鼠的自身免疫应答。在随后的研究中,WANG等[8]在TCE处理的MRL+/+鼠中发现抗丙二醛-加合蛋白的抗体水平随着抗核抗体的增加而增加,脾淋巴细胞中CD4+ T细胞增殖明显,且与丙二醛加合的小鼠血清白蛋白共培养时白介素(interleukin,IL)-2和干扰素(interferon,IFN-γ)释放量明显增多,提示在TCE介导的自身免疫应答中有脂质过氧化衍生醛的作用和Th1细胞活化的参与。另两项研究发现,MRL+/+小鼠通过饮用水暴露于TCE 22周后,TCE会促进脾CD4+ T细胞的增殖并增加其活化标记物CD44的表达;与对照组小鼠相比,TCE处理组小鼠脾脏T细胞IFN-γ分泌增多,而IL-4分泌量下降,提示该反应属于Th1型免疫应答[9-10]。CAI等[11]发现,MRL+/+小鼠通过饮水慢性暴露于TCE 48周后,体内抗核抗体浓度增加,TCE还会促进肝、胰、肺和肾的炎症反应,可能导致MRL+/+小鼠出现系统性红斑狼疮样疾病。除MRL+/+小鼠外,无自身免疫倾向的小鼠品系也会用于研究TCE的自身免疫介导作用。KEIL等[12]的研究显示,饮水暴露TCE 30周可能会导致B6C3F1小鼠自身免疫性疾病相关的标志(总IgG水平、自身抗体和活化的T细胞数量)表达水平增加。

2   全身性超敏反应综合征

2.1   流行病学资料

大量病例报告表明,职业接触TCE会引起全身性超敏反应综合征[13]。流行病学研究显示,TCE与超敏反应综合征发生率之间没有明确的剂量反应关系,所以个体遗传易感性以及遗传因素与环境因素之间的相互作用可能在疾病发生过程中起重要作用[14]。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α和N-乙酰转移酶(N-acetyltransferase,NAT)的基因多态性与TCE诱发的超敏反应综合征的风险相关。TNF-α启动子-308位点的杂合子基因型携带者暴露于TCE后,发生超敏反应综合征的风险低于纯合子基因型携带者(OR=0.40,95%CI:0.16~0.97)[14]。与快乙酰化代谢表型相比,NAT2中/慢乙酰化代谢表型携带者患TCE-超敏反应综合征的风险明显增加(OR=2.01,95%CI:1.14~3.54),并且NAT1和NAT2均为慢乙酰化代谢表型,会进一步增加患病风险(OR=2.71,95%CI:1.29~5.70)[15]。LI等[16]评估了该病风险与人类白细胞抗原区域遗传多态性之间的关系,发现患者中等位基因HLA-B * 1301的频率为73.5%,对照组为9.2%,且该等位基因与TCE诱导的超敏反应综合征的风险存在强关联(OR=27.5,95%CI:13.5~55.7,P=1.48× 10-21)。DAI等[17]通过全基因组关联分析,确定了遗传风险标志,并使用该遗传标志建立了TCE诱发超敏反应综合征的风险预测模型。在筛选出的57个与疾病相关的单核苷酸中,位于MICA基因的rs2857281位点以及位于HLA-BMICA基因之间的rs2523557位点为独立的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点,可预测该病的发生风险。这两个SNPs组合预测疾病的准确率为80.7%,ROC曲线下面积评分为0.82,这提示rs2857281和rs2523557可用于TCE暴露人群发生超敏反应综合征的风险分类。

感染性疾病对TCE诱发超敏反应综合征发展有影响。HUANG等[18]检测了59例TCE诱发的超敏反应综合征患者的肝炎A、B和C型病毒,肺炎支原体,单纯疱疹病毒1和2,EB病毒,巨细胞病毒,人疱疹病毒6,麻疹和风疹病毒的抗体滴度。在25%的患者中抗人疱疹病毒6的IgG滴度明显增加,提示病毒再活化。这一发现与KAMIJIMA等[19]的结果一致,后者在89%TCE诱发的超敏综合征患者中,发现以人疱疹病毒6的DNA拷贝数增加或抗人疱疹病毒6抗体滴度增加为特征的病毒再活化现象;此外,该研究还发现TCE诱导的超敏反应综合征患者的TNF-α、IFN-γ、IL-5、IL-6及IL-10的浓度明显高于TCE耐受工人。另一项研究也显示,TCE诱导的超敏反应综合征患者TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8等细胞因子的浓度高于TCE耐受的暴露工人以及TCE非暴露工人,且细胞因子之间呈正相关[20]

2.2   动物实验

豚鼠是用于评估化学品致敏性的敏感动物。有研究者用豚鼠建立迟发型超敏反应模型,研究TCE暴露引起的皮肤超敏反应和免疫介导的肝炎[21-22]。他们在部分TCE处理的豚鼠中观察到皮肤水肿和红斑,这两项研究中TCE致敏率分别为71.4%和66%。发生迟发型超敏反应的豚鼠丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶催化活性明显增加,而白蛋白、IgA和γ-谷氨酰转肽酶的水平明显降低。肝组织病理学检查显示,免疫介导的肝损伤最明显的特征是气球样病变,这与急性中毒性肝损伤(以脂肪变性为主)明显不同。

3   免疫应答失衡

3.1   流行病学资料

分子流行病学研究通过检测免疫学指标的改变来评估TCE的免疫抑制作用。一项横断面研究调查了80名健康的TCE暴露工人和来自同一地区不同工厂的96名非TCE暴露的对照工人,检测其外周血细胞计数、淋巴细胞和T细胞亚群以及具有细胞活化调节作用的特殊标志sCD27和sCD30的水平[23-25]。结果显示,TCE暴露工人的总淋巴细胞计数和各主要淋巴细胞亚群(包括CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、NK细胞和B细胞)均明显降低;TCE暴露工人血浆中sCD27和sCD30的水平与对照组工人相比,分别降低了61%和34%[23]。在调整年龄、性别、吸烟状况等潜在混杂因素后,TCE暴露工人的CD4+幼稚T细胞、CD8+幼稚T细胞和CD4+效应性记忆T细胞计数明显降低[24],且淋巴样细胞类型(包括B细胞和CD4+ T细胞)和B细胞活化标志发生改变[25]。这表明,TCE暴露可能会导致免疫抑制,并造成细胞介导的免疫应答和体液免疫应答的失调。

利用该横断面数据,进一步分析研究对象的细胞因子IL-6、IL-10和TNF-α水平以及血清中免疫球蛋白的浓度[26-27],结果显示与非TCE暴露工人相比,TCE暴露工人血清IgG和IgM水平分别下降了18%和38%[27],IL-10浓度下降了70%;但以暴露浓度分组,TCE<12 ppm(<2 mg/L)和TCE ≥ 12 ppm(≥ 12 mg/L)的两组工人之间IL-10水平没有差异,这表明TCE暴露可以在相对较低的水平下影响免疫功能[26]

另一项在意大利开展的横断面分子流行病学研究中,35名TCE暴露的健康男性工人作为暴露组,选择30名内对照工人和40名外对照工人分别作为2个对照组。研究发现,与内对照组和外对照组工人相比,暴露组工人血清中IL-2和IFN-γ明显增高,IL-4明显降低[28]。IL-2和IFN-γ属于Th1型细胞因子,而IL-4和IL-10属于Th2型细胞因子,这两类细胞因子的比值在调节T细胞介导的免疫性炎症反应中发挥重要作用,因此,这两类细胞因子水平的改变提示TCE暴露可能会干扰免疫系统的正常平衡状态。

除了对职业暴露工人开展研究外,也有研究评估居住环境中暴露TCE对免疫系统的影响。LEHMANN等[29]从一个包含976名儿童的前瞻性队列中随机选择了85名新生儿,检测脐带血中细胞因子水平,发现TCE暴露与新生儿脐带血IFN-γ浓度升高和IL-4浓度降低相关;暴露于包括TCE在内的挥发性有机化合物的儿童向Th1型细胞因子谱转换。BYERS等[30]对白血病患者家族成员和对照人群进行研究,评估摄入氯化剂(包括TCE)消毒饮用水的免疫抑制作用,发现白血病家族成员外周血T细胞亚群改变,感染增加,自身抗体的数量增加,提示暴露于氯化剂会导致免疫异常。

总体而言,这些发现表明暴露于TCE可以导致免疫应答改变和免疫调节异常,如淋巴细胞亚群减少或是在调节Th1/Th2免疫应答中发挥重要作用的细胞因子水平的改变。

3.2   动物实验

TCE在动物急性、亚慢性和慢性暴露中潜在的免疫抑制和免疫调节作用已被报道。SELGRADE等[31]发现雌性CD-1小鼠急性吸入5~200 ppm(即5~200 mg/L) TCE可降低宿主对兽疫链球菌的抗性反应而导致死亡率明显增加。SANDERS等[32]对暴露于0.1、1.0、2.5、5 g/L TCE的小鼠进行了长达6个月的免疫学参数评估,结果表明,TCE可抑制雌性小鼠的细胞免疫和骨髓祖细胞建群,而体液免疫仅在TCE质量浓度为5 g/L时受到抑制。PEDEN-ADAMS等[33]评估了从母鼠怀孕到子鼠8周龄一直从饮水中摄取1 400 ppb(即1.4 mg/L)和14000ppb(即14mg/L)TCE的小鼠免疫发育毒性。在3或8周龄的后代中观察到绵羊红细胞特异性IgM抗体的产生量和脾细胞中B220细胞数目减少,8周龄小鼠胸腺T细胞亚群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD4-/CD8-)增加。在这2种TCE水平下,雌性后代的迟发型超敏反应增加,而雄性后代仅在较高剂量下迟发型超敏反应增加。

BLOSSOM等[34]以饮水方式对有自身免疫性疾病倾向的MRL+/+小鼠进行染毒处理,TCE质量浓度为0.5和2.5 g/L,从母鼠怀孕染毒至子代7~8周龄,结果发现,TCE暴露与胸腺细胞发育改变相关,表现为CD4-/CD8-明显改变,体外未成熟胸腺细胞的凋亡明显受到抑制;离乳后小鼠脾脏CD4+、CD8+、B220+淋巴细胞亚群数量减少,而血清中抗组蛋白自身抗体和总IgG2a水平以及外周血CD4+和CD8+ T淋巴细胞产生的IFN-γ水平增加。KANEKO等[35]发现持续8周吸入高水平的TCE(500~2 000 ppm,即500~2 000 mg/L)会抑制MRL+/+小鼠血清IgG并且刺激类淋巴母细胞的形成,且辅助性T细胞与抑制性T细胞的比例发生改变。然而,这些来自于MRL+/+小鼠的研究结果很难被评估,因为MRL+/+小鼠是自身免疫性小鼠品系,通常用于研究自身免疫性疾病而不是免疫抑制。PEDENADAMS等[36]在妊娠第0天至12月龄饮水暴露于TCE (最高达14 000 ppb,即14 mg/L)的MRL+/+小鼠中未发现自身抗体水平的增加,表明在此种暴露模式下TCE对自身免疫性疾病标志无影响。

4   作用模式

TCE诱导自身免疫性疾病可能的生物学机制涉及TCE的代谢活化。TCE代谢为水合氯醛,可以结合蛋白质导致自身抗体形成并诱导自身免疫综合征。TCE的代谢物三氯乙醇(trichloroethanol,TCOH)可能在TCE的免疫毒性中起重要作用[20, 37]。JIA等[20]用不同浓度的TCOH或三氯乙酸(trichloroacetic acid,TCA)处理角质化细胞系(HaCaT)24 h,用酶联免疫吸附试验测定IL-1α、IL-6、IL-8和TNF-α的浓度;在TCOH处理的细胞中观察到IL-1α和IL-6浓度呈剂量依赖性增加;核转录因子(nuclear factor,NF)-κB的抑制剂降低TCOH诱导的IL-6的产生,提示TCOH通过激活NF-κB通路诱导HaCaT细胞表达IL-6,这可能在TCE的免疫毒性作用中起重要作用。YANG等[37]以不同浓度TCOH或TCA处理的HaCaT细胞,检测基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)和基质金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP)的活性和表达,发现TCOH暴露与MMP-9活性增加、MMP-9 mRNA及蛋白质表达增加密切相关,并具有剂量效应关系;在TCOH处理的细胞中也发现TIMP-1 mRNA和蛋白质的上调,但是在TCA处理的细胞中未发现上述变化。上述两项研究的结果表明,TCOH是TCE产生免疫毒性的主要代谢物。

GILBERT等[38]研究了TCE暴露对CD4+ T细胞功能发挥重要作用的基因启动子区特定CpG位点甲基化的影响,研究发现,TCE暴露可增加初始和效应/记忆CD4+ T细胞中基因特异性甲基化改变,但不能诱导这两个CD4+ T亚群中特定CpG位点的一致性变化。在进一步的研究[39]中发现,TCE暴露可以时间依赖方式导致效应/记忆CD4+ T细胞中Ifng基因表达以及IFN-γ产生量发生改变,Ifng启动子区CpG位点的DNA甲基化累积增加,这表明Ifng启动子区CpG甲基化受到较不严格的控制且对TCE暴露更敏感。这些发现从表观遗传的角度提供了TCE免疫毒性的可能机制。

5   结论

外源化学物可能通过多种方式干扰正常免疫系统的稳态,如影响免疫细胞形成,修饰细胞间相互作用,修饰细胞活化、增殖或分化,增强或抑制免疫产物的释放(如细胞因子、趋化因子抗体、补体因子)等。由于免疫系统的复杂性,没有可用于确定外源化学物的潜在免疫毒性的单一测定方法,但标志和功能测定的某些组合可预测免疫毒性。事实上,人群流行病学研究和实验动物研究结果的一致性,支持TCE导致免疫毒性并增加自身免疫性疾病风险的结论。但是,目前对TCE诱导自身免疫性疾病的机制知之甚少,很可能涉及多种途径,如代谢、遗传学和表观遗传学途径。目前尚不清楚代谢物-蛋白质加合物或表观遗传漂移的机制是否存在于人体内,因此需要更多研究来阐明与TCE诱导的免疫毒性相关代谢物和毒作用模式。此外,已确定TCE暴露人群中超敏反应综合征的遗传易感因素,HLA-B * 1301等位基因与超敏综合征间的强关联是一项重大发现,但其生物学意义还不清楚。HLA-B * 1301转基因动物可能是研究该基因功能和鉴定该等位基因在疾病发病中作用的有用工具,对于理解TCE诱导的免疫毒性和自身免疫性疾病具有非常重要的意义。

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[基金项目] 国家自然科学基金面上项目(编号:81773477)

[作者简介] 李云霞(1992-), 女, 硕士生; 研究方向:卫生毒理学; E-mail: yxli_lucky@163.com

[收稿日期] 2017-12-11 00:00:00.0

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