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2018, 35(1):1-7.doi:10.13213/j.cnki.jeom.2018.17723

三氯乙烯的致癌性


a. 苏州大学公共卫生学院, 江苏 苏州 215123 ;
b. 苏州大学江苏省老年病预防与转化医学重点实验室, 江苏 苏州 215123 ;
c. 苏州大学基础医学与生命科学学院, 江苏 苏州 215123

收稿日期: 2017-12-11;  发布日期: 2018-05-14

基金项目: 国家自然科学基金面上项目(编号:81572804)

通信作者: 陈涛, Email: tchen@suda.edu.cn  

作者简介: 任斐(1993-), 女, 硕士生; 研究方向:环境化学物非遗传毒理学; E-mail:

三氯乙烯是一种广泛使用的工业溶剂和常见的环境污染物。动物实验发现三氯乙烯可引起小鼠肝癌和大鼠肾癌,流行病学研究也表明三氯乙烯暴露与包括肝癌和肾癌在内的多种癌症具有相关性。2012年,国际癌症研究机构根据三氯乙烯对肾癌的明确作用将其列为I类致癌物,但三氯乙烯对肝癌的影响以及其致肝癌和肾癌的分子机理仍不清楚。本综述结合文献复习和本实验室工作,从流行病学研究、动物实验以及分子机制等方面探讨三氯乙烯致肾癌和肝癌的进展。

关键词: 三氯乙烯;  肾癌;  肝癌;  分子机制 

三氯乙烯是工业上常用的有机溶剂和中间物,其职业暴露风险和环境健康风险越来越受到重视。2004年 本刊发表了胡训军等对三氯乙烯致癌性研究进展的综述,当时三氯乙烯的致癌证据尚不充分。近年来的 Meta分析结果 以及新的流行病学和动物实验研究成果进一步证实了三氯乙烯的致癌性,特别是发现三氯乙烯与肾癌之间的强相关性 和因果关系。2012年国际癌症研究机构将三氯乙烯列为 I类致癌物,这也开启了对三氯乙烯致癌性更深入的研究。除具 有致癌性外,三氯乙烯还会对心脏发育、免疫系统、生殖系统以及神经系统等产生有害影响。本期对三氯乙烯的致癌性、免疫毒性、心脏发育毒性进行综述,并结合了综述者自身的长期实验室研究结果,希望能引起科研工作者及决策者对三 氯乙烯职业和环境暴露风险的重视,加强对三氯乙烯毒性机制的研究,并采取相应的防护措施。

三氯乙烯(trichlorethylene,TCE)是一种挥发性有机溶剂,是工业上广泛使用的金属脱脂剂,也可用于氯化物的生产。由于长期广泛使用,三氯乙烯也是空气、地下水和食品中常见的环境污染物[1]。三氯乙烯的职业暴露主要通过空气吸入和皮肤接触,而非职业暴露可能通过空气吸入或食用受污染的水和食物[2]。近年来,由于三氯乙烯的工业使用受到严格控制以及替代品的广泛使用,其职业暴露的毒性研究有所减少,但环境暴露所导致的致癌性却广为关注。2012年,国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)和美国环境保护署(Environmental Protection Agency,EPA)依据三氯乙烯与肾癌的高度相关性将其列为I类致癌物[3-4]。本综述从流行病学研究、动物实验及分子机理三个方面探讨三氯乙烯对肾脏和肝脏的致癌性。

1   肾癌

1.1   流行病学研究

目前三氯乙烯对人类致癌性的最强证据来自于对肾癌的职业暴露研究。2011年美国EPA的报告认为,包括队列研究和病例对照研究的大部分流行病学研究都支持三氯乙烯暴露与肾癌的相关性[5]。2013年HANSEN等[6]对三个北欧流行病学研究的汇总队列分析发现,丹麦、芬兰和瑞典这三个国家的三氯乙烯职业暴露并不引起肾癌发病率的增加。但2016年挪威一项针对997名男性三氯乙烯职业暴露者的队列研究结果支持三氯乙烯与肾癌之间的相关性[7]

1.2   动物实验

MALTONI等[8]发现,高剂量(600ppm,即600mg/kg)的三氯乙烯染毒2年能引起雄性和雌性SD大鼠肾癌,但小鼠的肾癌发生率没有增加。FUKUDA等[9]也观察到450 ppm(450 mg/kg)三氯乙烯引起SD大鼠肾癌,但ICR小鼠的肾癌发生率并没有增加。1988年美国国家毒理学项目(National Toxicology Program,NTP)的一项研究[10]显示,4种大鼠(ACI、August、Marshall和Osborne-Mendel)肾癌的发生率增加。1990年NTP的报道[11]表明,只有暴露于高剂量(1 000 mg/kg)三氯乙烯的雄性F344大鼠,其肾癌发生率的增加有统计学意义,但在雌性F344大鼠或B6C3F1小鼠中没有发现这种情况。虽然仅在三氯乙烯暴露的大鼠中发现肾癌发生率增加,但考虑到啮齿目动物很少发生肾癌,所以这一发现仍然具有意义。

1.3   毒作用模式

1.3.1   致突变性

EPA报告中提出了三氯乙烯引起肾癌发生的致突变作用模式[1]。三氯乙烯并不能引起细菌发生基因突变,因此其体内代谢产物可能是造成肾毒性的原因。研究表明,三氯乙烯通过空气吸入、皮肤接触或经口摄入后,体内的代谢途径相似[2]。人类和实验动物(包括小鼠和大鼠)主要通过细胞色素氧化和谷胱甘肽结合两条途径代谢三氯乙烯(图 1)。目前认为三氯乙烯的细胞色素氧化途径是其肝毒性的关键,谷胱甘肽结合途径是其肾毒性的关键[1]。在大鼠的血液、肾脏或尿液中均检测到三氯乙烯的谷胱甘肽结合代谢物,包括S-二氯乙烯基-L-谷胱甘肽[S(-1,2-dichlorovinyl)glutathione,DCVG]、S-二氯乙烯基-L-半胱氨酸[S(-1,2-dichlorovinyl)-L-cysteine,DCVC]和N-乙酰-S(-1,2-二氯乙烯)-L-氨酸[N-acetyl-S(-1,2-dichlorovinyl)-L-cysteine,NAcDCVC](图 1),在人的尿液中也检测到NAcDCVC[12-14]

图 1

三氯乙烯体内代谢途径

DCVG在细菌诱变试验中表现出强致突变性,大多数体外试验(包括Ames试验)也表明DCVC和NAcDCVC具有遗传毒性[15-16]。DCVC还可引起大鼠和人原代肾细胞的DNA断裂及微核形成[17]。此外,接触DCVC的大鼠近端肾小管组织学变化与三氯乙烯所引起的变化非常相似,提示DCVC可能是三氯乙烯引起肾毒性的主要活性代谢中间物[18]

另有多项研究发现谷胱甘肽-S-转移酶代谢途径的多态性影响三氯乙烯对肾癌的致癌能力[19-21]。BRUNING等[21]发现,三氯乙烯暴露的肾细胞癌患者中GSTM1基因阳性率高于三氯乙烯暴露的正常人。MOORE等[19]发现,对于具有功能活性的谷胱甘肽-S-转移酶theta-1(GSTT1酶)的三氯乙烯暴露者来说,其三氯乙烯暴露与肾癌的关联性比具有GSTT1无效基因型的人更强。

三氯乙烯引起肾癌的另一项证据是VHL基因突变。VHL是一种众所周知的肿瘤抑制基因,在肾细胞的生长和分化过程中起着重要的调节作用。肾癌患者多存在VHL基因突变和杂合性缺失[22]。BRÜNING等[23]在23例三氯乙烯暴露的肾癌患者中均发现VHL基因突变。BRAUCH等[24]也发现,暴露于三氯乙烯的肾癌患者的VHL基因突变发生率比非暴露的肾癌患者至少高2倍。

1.3.2   非遗传毒性机制

毒性损伤及其引起的代偿性增殖可导致克隆扩张,进而导致癌症。三氯乙烯及其代谢物DCVC对人类和实验动物均能造成肾损伤[1-2]。有报道表明,三氯乙烯可引起Eker大鼠肾脏细胞增殖,但本课题组[25-26]用三氯乙烯染毒小鼠后,没有发现肾脏中Ki67(细胞增殖的标记物)表达增加,这可能与三氯乙烯引发肾癌的物种特异性有关。目前尚缺乏三氯乙烯引起再生性增殖和肾癌的因果关系证据。

过氧化物酶体增殖和表观遗传对癌症的发生发展起重要作用。GOLDSWORTHY等[27]发现,三氯乙烯增强对氰化物不敏感的棕榈酰辅酶A的氧化活性,表明三氯乙烯可引起过氧化物酶体增殖。包括DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA(microRNA,miRNA)在内的表观遗传学机制在癌症发生的各个阶段都起着重要的作用,然而目前尚缺乏三氯乙烯致肾癌过程中表观遗传改变的数据[28]。在之前的研究中,本课题组发现三氯乙烯引起小鼠肝脏DNA甲基化改变,但没有检测到三氯乙烯染毒小鼠的肾脏存在DNA甲基化改变[26]

2   肝癌

2.1   流行病学研究

有多项三氯乙烯引起职业接触人群肝损伤的报道,但是其引起肝癌的流行病学证据仍不充分[1, 29-31]。2012年美国EPA的总结报告认为,三氯乙烯暴露与肝癌之间的流行病学证据有限[1]。SCOTT等[6]在9个队列研究的基础上进行Meta分析,发现肝癌风险没有增加。但是在后来的研究中,HANSEN等[29]发现三氯乙烯暴露的工人患肝癌的风险增加。

2.2   动物实验

动物实验显示,三氯乙烯长期染毒(1 000 mg/kg,以体质量计)会使B6C3F1雌雄小鼠肝癌的发病率升高,但对F344/N大鼠并无影响[11]。一项三氯乙烯的吸入研究表明,三氯乙烯染毒78周的雄性Swiss小鼠的肝癌发病率增加,但没有在SD大鼠中发现肝癌[8]。由于三氯乙烯可能具有种属特异的致癌性,因此要评估其对人类肝癌的风险就必须了解三氯乙烯致肝癌的毒作用模式。

2.3   毒作用模式

2.3.1   致突变性

肝脏是三氯乙烯氧化代谢的主要场所,三氯乙酸、二氯乙酸和水合氯醛是三氯乙烯的3种主要氧化代谢产物。三氯乙烯本身在细菌试验中不能引起突变,其代谢产物三氯乙酸在细菌和真菌试验中也没有发现致突变性[1]。二氯乙酸在沙门氏菌检测、体外小鼠淋巴瘤检测和体内微核检测中均呈现微弱的突变效应[1]。Big Blue小鼠系统中,大剂量的二氯乙酸才能引起突变[32]。水合氯醛能引起较强的突变和染色体畸变,并能在哺乳动物细菌测试中引起微核产生,但其产生阳性反应的浓度远远高于体内肝组织中的浓度[33]

在肝癌发生的不同阶段,癌基因H-ras的表达上升[34]。BULL等[35]研究发现,三氯乙烯、三氯乙酸或二氯乙酸所引起的肝癌中H-ras密码子61的突变频率低于自发性肝癌的突变频率,表明三者对肝脏的致突变作用微弱。MOORE等[32]认为,三氯乙烯及其氧化代谢产物三氯乙酸、二氯乙酸或水合氯醛不太可能通过致突变模式引起肝癌。因此,非遗传毒性机制可能是三氯乙烯导致肝癌的主要原因。

2.3.2   细胞增殖

细胞增殖与细胞凋亡间的失衡是肝癌发生的重要标志[36-37]。细胞增殖可能增加自发突变率,从而促进肝癌发生[38]。三氯乙烯染毒可引起小鼠肝细胞增生和肝脏系数增加[39-40]。本课题组的研究[41]进一步发现,三氯乙烯引起大鼠肝脏中的细胞增殖标志Mki67及癌基因Jun表达升高;然而,在三氯乙烯暴露的大鼠肝脏中Mki67和Jun的mRNA表达水平没有升高,这也部分解释了三氯乙烯的物种特异致癌性。与此一致的是,在小鼠而非大鼠肝脏中,三氯乙烯能激活细胞增殖相关的MAPK信号通路[39]

在小鼠和人的肝细胞系中,三氯乙烯也能引起细胞增殖。徐新云等[42]发现,低浓度(0.125~0.5 mmol/L)的三氯乙烯增强人永生化肝细胞L-02的细胞增殖率。本课题组[43]也发现,0.1~0.3 mmol/L的三氯乙烯可提高小鼠胚胎肝细胞系BNLCL.2和小鼠肝癌细胞系Hepa1-6的细胞增殖率。

2.3.3   过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor α,PPARα)激活

过氧化物酶体增殖在肝癌发生中起重要作用,PPARα诱导的过氧化物酶体增殖被认为是啮齿动物发生肝癌的机制之一[44]。三氯乙烯本身激活PPARα的能力较弱,但其氧化代谢物三氯乙酸和二氯乙酸却是较强的PPARα激活剂[45]。在野生型和人源化PPARα小鼠的肝脏中,三氯乙烯可引起PPARα高度活化,但在PPAR缺失的小鼠中没有这种现象[4, 35, 40, 46-47]。然而在人源肝细胞系中没观察到与大小鼠中类似的PPARα反应。此外,与野生型小鼠相比,PPARα缺失和人源化PPARα小鼠肝脏中三氯乙酸水平较低[45]。因此,PPARα激活并不足以解释三氯乙烯对肝脏的致癌性。

2.3.4   表观遗传机制

哺乳动物中DNA甲基化是研究最多的表观遗传修饰,主要发生在CpG二核苷酸上。DNA甲基化主要由DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases,DNMTs)以S-腺苷甲硫氨酸为主要甲基供体产生。肝癌中经常发现全基因组范围的DNA低甲基化和基因特异性的DNA高甲基化[48]

多项研究报道,三氯乙烯可引起小鼠肝脏或肝细胞系中DNA甲基化改变[49-51]。TAO等[50]发现,三氯乙烯染毒B6C3F1小鼠肝脏中癌基因JunMyc的启动子区发生DNA低甲基化伴随mRNA的高表达。本课题组JIANG等[49]在同样的三氯乙烯暴露条件下检测同一小鼠品系的基因组mRNA表达变化和DNA甲基化改变,尽管没有检测到JunMyc启动子区的DNA甲基化改变,但发现三氯乙烯染毒小鼠肝脏中癌基因Jun的mRNA表达上升。本课题组进一步发现了Cdkn1a启动子区的DNA低甲基化和Ihh启动子区的DNA高甲基化,并观察到DNA甲基化和mRNA表达水平之间存在反向关系[49]。此外,三氯乙烯引起多种参与DNA甲基化调控的基因(如Utrf1Tet2DNMT1DNMT3aDNMT3b)的表达异常,提示三氯乙烯可能通过干扰相关DNA甲基化相关酶类的表达引起小鼠肝脏的DNA甲基化异常[49]

甲基供体是否缺乏对于DNA甲基化的正常进行也很重要。TAO等[52]认为,三氯乙烯引起的DNA低甲基化可能是由于S-腺苷甲硫氨酸(甲基主要供体)的缺乏。与此一致的是,本课题组的CHEN等[53]发现:补充甲硫氨酸(甲基供体)会降低三氯乙烯所致小鼠肝脏中Cdkn1aIhh基因启动子区的DNA甲基化异常程度;同时,甲硫氨酸也会减轻三氯乙烯引起的Cdkn1aIhhJun的mRNA表达异常;但甲硫氨酸加强了三氯乙烯所引起的Mki67基因的mRNA表达升高及DNMT3aTet2基因的mRNA表达降低。因此,甲基供体的不足可能仅是三氯乙烯所致DNA甲基化异常的部分原因,而不是其引发肝癌的主要因素。

尽管在三氯乙烯染毒大鼠肝脏中未发现Cdkn1aIhh基因启动子区的DNA甲基化改变,但本课题组的JIANG等[41]通过DNA甲基化芯片(MeDIP芯片)法筛查到992个DNA甲基化改变的基因。全基因组及代谢途径数据库(KEGG)分析发现受影响最大的信号通路包括MAPK和cAMP通路,其中大部分基因呈现高甲基化,提示这些通路受三氯乙烯抑制[54]。此结果与之前文献所报道的三氯乙烯能激活小鼠而非大鼠肝脏中MAPK信号通路相一致[39]。此外,本课题组[26]发现三氯乙烯没有引起小鼠肾脏中Cdkn1aIhh基因启动子区DNA甲基化改变,推测三氯乙烯在大鼠、小鼠的肝脏和肾脏中所引起的不同DNA甲基化改变可能是三氯乙烯的种属特异致癌性和器官特异致癌性的分子基础。

miRNA调节是另一种研究较多的表观遗传机制。miRNA是长度为19~22个的核苷酸序列,可以通过结合靶mRNA的3'非翻译区从而导致靶mRNA降解及蛋白质翻译抑制[54]。多项研究表明,miRNA参与肝癌的发生发展[55-57]。本课题组通过基因芯片方法在三氯乙烯染毒小鼠肝脏中筛查到9个差异表达的miRNA,并发现三氯乙烯引起的miR-182-5p(致癌miRNA)表达上升可能直接抑制Cited2(肿瘤抑制基因),引起细胞增殖并促进肝癌发生。DNA甲基转移酶DNMT3aDNMT3b也是miR-182-5p的预测靶基因,这表明三氯乙烯所引起的miR-182-5p表达变化可能导致DNA甲基化异常[42]。同时本课题组还发现,三氯乙烯所致miR-182-5p的高表达与其启动子区的DNA低甲基化相关[42]

本课题组还在三氯乙烯染毒小鼠胚胎肝细胞系BNLCL2和小鼠肝癌细胞系Hepa1-6检测到miR-182-5p的高表达[42]。进一步研究发现,三氯乙烯也能引起人肝癌细胞系HepG2中miR-182-5p的高表达(待发表)。有研究[51]用液相色谱-质谱联用方法也检测到三氯乙烯染毒人肝细胞系L-02中出现整体DNA低甲基化,并发现三氯乙烯可抑制DNA甲基转移酶的活性。因此,表观遗传改变可能在三氯乙烯致肝癌中起重要作用。

3   结论

三氯乙烯致癌的研究集中在肾癌和肝癌方面。三氯乙烯致肾癌的流行病学证据和动物实验结果比较充分,其在肾脏中的代谢产物DCVG有强致突变性,而且三氯乙烯暴露肾癌患者中VHL基因突变率高,表明三氯乙烯可能通过遗传毒性机制引起肾癌。鉴于此,IARC已将三氯乙烯列为I类致癌物。但动物实验发现三氯乙烯在大鼠中引发肾癌,而在小鼠中引发肝癌,这种物种和器官特异性提示表观遗传等非遗传途径对三氯乙烯致癌起重要作用。三氯乙烯致肝癌的流行病学证据还不够充分,表观遗传等非遗传毒性途径可能是其引起肝癌的主要毒作用机制。目前DNA甲基化和miRNA对三氯乙烯致肝癌的贡献比较明确,但二者的相互作用以及三氯乙烯如何引起DNA甲基化改变仍有待研究。

图 1

三氯乙烯体内代谢途径

Figure 1

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[基金项目] 国家自然科学基金面上项目(编号:81572804)

[作者简介] 任斐(1993-), 女, 硕士生; 研究方向:环境化学物非遗传毒理学; E-mail: 2951967866@qq.com

[收稿日期] 2017-12-11 00:00:00.0

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三氯乙烯的致癌性

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