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2022, 39(10):1140-1145.doi:10.11836/JEOM22157

白细胞介素-17信号通路在锰中毒及相关的神经退行性疾病中作用的生物信息学研究


首都医科大学,公共卫生学院/环境毒理学北京市重点实验室,北京 100069

收稿日期: 2022-05-02;  录用日期:2022-08-16;  发布日期: 2022-11-23

基金项目: 国家自然科学基金项目(81973007,82103797)

通信作者: 李婕, Email: lijie46@ccmu.edu.cn   牛丕业, Email: niupiye@ccmu.edu.cn  

作者简介: 张钧柔(1997—),女,硕士生;E-mail:zhangjr2021@126.com

[背景] 锰(Mn)是帕金森病(PD)的环境致病因素之一,长期接触Mn会造成神经损伤。挖掘Mn的神经毒性作用与神经退行性疾病(NDD)尤其是PD的共同机制,对于疾病早期诊断具有重要意义。

[目的] 通过生物信息学综合分析NDD患者脑组织额叶皮质和Mn暴露的神经细胞中共表达的信使RNA(mRNA)-微小RNA(miRNA),揭示NDD尤其是PD与Mn的神经毒性作用的潜在共同机制。

[方法] 运用R软件对GSE150696数据库中NDD患者额叶皮质mRNAs和Mn染毒的人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)mRNAs进行差异分析;对重叠的差异表达基因(DEGs)进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路分析。使用miRNet数据库预测miRNAs,通过starBase和miRTarBase数据库鉴定mRNA-miRNA相互作用关系,用Cytoscape软件构建mRNA-miRNA调控网络。通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)聚类GSE77667数据库中与PD关联的核心miRNAs,并对比分析mRNA-miRNA调控网络。

[结果] 在NDD患者额叶皮质和Mn染毒神经细胞中共鉴定出34个重叠的DEGs,主要富集在白细胞介素-17(IL-17)信号通路、环磷酸腺苷(cAMP)信号通路、原发性免疫缺陷等通路。根据数据库预测结果,最终纳入52个miRNAs,共71对miRNA-mRNA相互作用关系构建调控网络。WGCNA筛选出6个核心miRNAs:hsa-let-7 i-5p、hsa-mir-155-5p、hsa-mir-219-2-3p、hsa-mir-221-3p、hsa-mir-485-3p和hsa-mir-509-3-5p;其中hsa-let-7 i-5p和hsa-mir-155-5p对应的靶基因分别为FBXW2CCL2。KEGG分析结果提示CCL2与IL-17信号通路密切相关。

[结论] NDD与Mn的神经毒性存在相似的分子调控机制,IL-17信号通路可能通过CCL2和hsa-mir-155-5p在Mn相关的NDD中发挥作用。

关键词: 锰;  神经毒性;  神经退行性疾病;  帕金森病;  作用机制 

神经退行性疾病(neurodegenerative diseases, NDD)是全球公共卫生关注的问题[1]。根据全球疾病负担研究,神经系统疾病目前是全世界残疾的主要来源,这些疾病中患病率增长最快的是帕金森病(Parkinson's disease, PD)[2]。在中国65岁以上人群中PD的发病率为2%,占世界PD患者总数的40%以上,且患病率逐年上升[3]。到2040年,全球PD患者预计将超过1200万[4]。锰(manganese, Mn)是PD的环境致病因素之一[5],其在缺乏和过量接触时都显示出对健康的负面影响[6]。Mn进入人体后可以通过血脑屏障累积在基底神经节、额叶皮质和小脑[7],损伤多巴胺能神经元[8]。随着金属工业的发展,在采矿、焊接、铁合金生产、冶炼和电池制造等工业活动中都可能接触Mn及其化合物,长期接触引起大脑中Mn水平升高[9-10],造成Mn中毒,出现类似PD的临床表现。了解Mn引起神经毒性作用的机制,对NDD尤其是PD的早期诊断和临床干预具有重要意义,因此NDD和Mn的神经毒性之间的共同机制值得深入探究。

本研究基于生物信息学方法分析NDD患者脑组织和Mn诱导SH-SY5Y细胞建立的PD细胞模型中基因表达谱相似性,鉴定NDD和Mn的神经毒性作用之间共同的核心基因,并通过通路分析和信使RNA(messenger RNA, mRNA)-微小RNA(microRNA, miRNA)调控网络挖掘NDD和Mn的神经毒性作用的共同机制和潜在的生物标志物。

1   材料与方法

1.1   数据库资料

本研究使用的数据库为美国国家生物技术信息中心基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus, GEO)中的公共数据库及课题组建立的细胞芯片数据库。

(1)GSE150696数据库,是由33名NDD患者(包括阿尔茨海默病、路易体痴呆和PD痴呆)和9名神经系统正常人群死后额叶皮质mRNAs构成的数据库。(2)GSE77667数据库,是由12名PD患者和12名对照人群死后壳核miRNAs构成的数据库。(3)GSE103485数据库,人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)购自北京协和医学院细胞资源中心,用含10%胎牛血清(美国Gibco)的高糖杜尔贝科改良伊格尔培养基(DMEM,美国Gibco)置于37 ℃、5% CO2及饱和湿度的条件下培养。以无血清DMEM为对照,用500 μmol·L−1 MnCl2染毒SH-SY5Y细胞6 h后,利用Agilent Human miRNA芯片(美国Agilent)对3个对照组和3个Mn暴露组的mRNAs进行鉴定和分析。

1.2   分析方法

利用R 4.0.5和Cytoscape 3.7.2进行统计分析和作图。(1)差异表达分析和共表达网络分析。利用R包“limma”进行差异表达分析,筛选标准为差异倍数(fold change, FC)大于2(FC>2,即|log2FC|>1)且P<0.05。利用R软件绘制火山图和维恩图。(2)富集分析。利用R软件对差异表达基因(differentially expressed genes, DEGs)进行京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)通路分析及可视化。(3)构建调控网络。通过在线数据库miRNet预测DEGs的miRNAs,使用starBase和miRTarBase数据库鉴定mRNA-miRNA相互作用关系。使用Cytoscape软件构建mRNA-miRNA调控网络。(4)加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expression network analysis, WGCNA)。通过WGCNA鉴定基因表达量与模块的相关性(module membership, MM)(|MM|>0,PMM<0.05),并筛选基因表达量和表型高度相关(gene signigicancer, GS)的核心miRNAs(|GS|>0.2,PGS<0.05)。

2   结果

2.1   NDD患者脑组织和Mn暴露后神经元中的DEGs

对GSE150696数据库检测的mRNAs进行差异表达分析,结果显示:与正常人群脑组织mRNAs表达谱相比,NDD患者脑组织中有656个DEGs,其中有212个表达上调的基因,444个表达下调的基因(图1A)。对Mn染毒后SH-SY5Y细胞的mRNAs进行差异表达分析,结果显示:与对照组相比,Mn暴露后的神经细胞基因表达谱中共有860个DEGs,其中表达上调的基因179个,表达下调的基因681个(图1B)。此外,发现34个DEGs在NDD患者额叶皮质和Mn染毒神经细胞中均发生显著表达差异(图1C)。通过KEGG通路分析获得34个DEGs主要富集在白细胞介素-17(interleukin-17, IL-17)信号通路、环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)信号通路、原发性免疫缺陷信号通路等(图1D)。

图 1

NDD患者脑组织和Mn暴露神经细胞中的DEGs及通路分析

Figure1.

Analysis of DEGs and pathways in brain tissues of NDD patients and Mn-exposed neuronal cells

A:NDD患者脑组织中DEGs;B:Mn暴露后神经细胞中DEGs;C:NDD患者脑组织和Mn暴露后神经细胞中共有的DEGs,筛选条件为FC>2,P<0.05;D:共有DEGs的通路富集分析。

2.2   构建mRNA-miRNA调控网络

通过在线数据库miRNet对DEGs的miRNAs进行预测,并取在starBase和miRTarBase两数据库中均匹配到的miRNAs构建调控网络。如图2所示,最终匹配了19个DEGs的52个miRNAs,共纳入71对mRNA-miRNA相互作用关系构建调控网络。

图 2

构建mRNA-miRNA调控网络

Figure2.

Construction of mRNA-miRNA regulatory network

圆形代表DEGs,倒三角形代表预测miRNAs。

2.3   鉴定PD患者额叶皮质中差异表达的miRNAs

GSE77667是PD患者和健康对照人群死后脑组织miRNAs表达数据库,包括24个样本,其年龄、性别及分组等样本表型信息如图3A。经WGCNA分析对该数据库miRNAs动态剪切,聚类得到4个模块(图3B),将4个模块与样本表型进行分析,发现棕色模块下miRNAs与“是否为PD患者”密切相关(图3C)。根据miRNAs表达量与棕色模块相关性(|MM|>0,PMM<0.05),及miRNAs表达量和表型(|GS|>0.2,PGS<0.05),筛选高度相关的关键miRNAs:hsa-let-7i-5p、hsa-mir-155-5p、hsa-mir-219-2-3p、hsa-mir-221-3p、hsa-mir-485-3p和hsa-mir-509-3-5p(表1)。在mRNA-miRNA调控网络中,关键miRNA hsa-let-7i-5p的靶基因为FBXW2,hsa-mir-155-5p的靶基因为CCL2CCL2在KEGG通路分析中显示与IL-17信号通路相关(图1D)。

图 3

WGCNA分析PD患者脑组织差异表达的miRNA

Figure3.

WGCNA analysis of differentially expressed miRNAs in brain tissues of PD patients

A:样本和表型信息;B:miRNAs经动态剪切后聚类模块树状图;C:模块与样本表型相关性热图,红色越深代表正相关性越高,蓝色越深代表负相关性越高;每一行对应一个聚类的miRNAs模块,每一列分别对应一个样本性状。
表1

棕色模块下关键miRNAs

Table1.

Key miRNAs in brown module

3   讨论

Mn是PD的环境致病因素之一,其引起的神经毒性几乎没有临床治疗选择[1]。因此,深入探讨Mn的神经毒性作用机制和NDD尤其是PD的发病机制之间的共同点,对于诊断和药物干预具有重要的参考价值。

目前,越来越多的生物信息学技术被应用于探索以PD为代表的NDD的潜在机制和生物标志物。高通量测序和生物信息学分析有助于理解疾病发生和发展的分子机制,这对于分析基因的改变和识别潜在的诊断生物标志物十分必要[11]。本研究通过生物信息学方法,对Mn染毒后SH-SY5Y细胞和NDD患者死后额叶皮质的基因表达数据库进行筛选,并获得了34个重叠的DEGs。KEGG分析提示IL-17信号通路、cAMP信号通路和原发性免疫缺陷等信号通路是NDD和Mn神经毒性作用的共同调控机制。

根据重叠DEGs预测的miRNAs,纳入71对mRNA-miRNA相互作用关系,构建了Mn作用于神经细胞与NDD患者死后额叶皮质DEGs的mRNA-miRNA调控网络。为了更好地识别核心基因,利用PD患者死后壳核miRNAs数据库,聚类得到与PD相关的核心miRNAs,并在mRNA-miRNA调控网络中发现核心miRNAs hsa-let-7i-5p和hsa-mir-155-5p,对应的靶基因分别为FBXW2CCL2。其中,CCL2在KEGG通路分析结果中显示与IL-17信号通路密切相关。

let-7家族是中枢神经系统中各种炎症过程的重要控制者,可能表现出促炎或抗炎作用,并在PD等NDD中发挥作用[12]。而let-7i-5p在胶质母细胞瘤和肾纤维化等方面有所报道[13-14],其靶基因FBXW2是一种肿瘤抑制因子[15],具有靶向抑制肺癌细胞中的肿瘤迁移、侵袭和转移等作用[16],涉及神经损伤方面的研究很少。

研究发现PD患者中miRNA-155-5p的表达上调[17]。迷迭香酸可以通过下调 miR-155-5p来缓解PD小鼠的小胶质细胞活化、炎症、凋亡和氧化应激[18]。hsa-mir-155-5p的靶基因CCL2是一种促炎趋化因子,在中枢神经系统中主要在小胶质细胞和巨噬细胞中表达,其通过血脑屏障渗漏和巨噬细胞极化影响神经元丢失,从而影响PD等神经系统疾病进展[19]。Mn能诱导胶质细胞中CCL2的表达[20]CCL2的显著增加可能导致炎症细胞过度浸润,从而诱导神经炎症和神经元死亡[21],其表达的改变也会影响PD的发病机制[22]

目前对于致炎细胞因子IL-17及其信号通路对神经功能影响的研究逐渐增多,Th17细胞作为产生IL-17的细胞,是大脑功能的有效调节剂,靶向作用于神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞,并参与神经炎症[23]。近年来,自身免疫机制在PD发病机制中的作用也受到了更多关注[24]。Th17细胞可能会刺激脑内皮细胞释放CCL2[25]。在中枢神经系统实质中,IL-17可以单独或与其他因素协同作用,直接诱导神经元损伤[26]。IL-17A缺乏可减轻PD小鼠的神经炎症和神经变性[27]。在PD患者的血液中发现产生IL-17的T细胞的频率增加,且神经元细胞死亡由IL-17–IL-17R信号传导和核因子κB激活介导[28]。阿尔茨海默病模型中IL-17的中和可改善β-淀粉样蛋白给药诱导的神经炎症和记忆障碍[29]。此外,有研究发现miR-155的多个靶标与Th17细胞发育和功能密切相关[30]。miR-155通过促进Th1细胞和Th17细胞的发育介导炎症反应[31]。IL-17可以通过miR-155-5p下调在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中发挥抗凋亡作用[32],缺乏miR-155减少了中枢神经系统炎症并降低了Th1和Th17反应[33]。由于miRNA存在于脑脊液和外周循环中,可在转录后调节基因表达,并能够穿过血脑屏障,因此具有作为PD生物标志物的潜力[34]。IL-17及其信号通路与中枢神经系统疾病的发展和神经损伤之间存在联系,但显然需要更多的研究集中于IL-17的脑病理生理学以阐明其在神经毒性与NDD中发挥的作用。

综上,本研究构建了Mn暴露神经细胞与NDD患者脑组织中差异表达的mRNA-miRNA调控网络,发现与Mn的神经毒性和NDD均相关的信号通路以及核心miRNAs,IL-17信号通路可能通过CCL2和hsa-mir-155-5p在Mn相关的NDD中发挥作用。研究结果为研究Mn相关的NDD尤其是PD的诊断和相关的治疗干预提供了潜在的生物标志物。但本研究仅利用生物信息学手段进行初步分析,仍需通过分子生物学和细胞生物学实验进行深入研究,结合动物模型进一步验证。

图 1

NDD患者脑组织和Mn暴露神经细胞中的DEGs及通路分析

Figure 1

Analysis of DEGs and pathways in brain tissues of NDD patients and Mn-exposed neuronal cells

A:NDD患者脑组织中DEGs;B:Mn暴露后神经细胞中DEGs;C:NDD患者脑组织和Mn暴露后神经细胞中共有的DEGs,筛选条件为FC>2,P<0.05;D:共有DEGs的通路富集分析。
图 2

构建mRNA-miRNA调控网络

Figure 2

Construction of mRNA-miRNA regulatory network

圆形代表DEGs,倒三角形代表预测miRNAs。
图 3

WGCNA分析PD患者脑组织差异表达的miRNA

Figure 3

WGCNA analysis of differentially expressed miRNAs in brain tissues of PD patients

A:样本和表型信息;B:miRNAs经动态剪切后聚类模块树状图;C:模块与样本表型相关性热图,红色越深代表正相关性越高,蓝色越深代表负相关性越高;每一行对应一个聚类的miRNAs模块,每一列分别对应一个样本性状。
表1

棕色模块下关键miRNAs

Table 1

Key miRNAs in brown module

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[基金项目] 国家自然科学基金项目(81973007,82103797)

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