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2022, 39(10):1077-1082.doi:10.11836/JEOM22117

血浆铀浓度与肝损伤关联性的病例-对照研究


1a. 南华大学衡阳医学院 公共卫生学院/湖南省典型环境污染与健康危害重点实验室 ;
1b. 南华大学衡阳医学院 基础医学院/生态健康与人类重要疾病防控湖南省高校重点实验室,湖南 衡阳 421001 ;
2. 中南大学湘雅公共卫生学院社会医学与卫生事业管理学系,湖南 长沙 410078

收稿日期: 2022-04-04;  录用日期:2022-08-16;  发布日期: 2022-11-23

基金项目: 国家自然科学基金项目(81773393,81502787);湖南省重点研发项目(2022SK2089); 湖湘青 年人才计划项目(2021RC3107);湖南省优秀青年基金项目(2020JJ3053)

通信作者: 沈敏学, Email: shenmx1988@csu.edu.cn   杨飞, Email: yangfeilong@126.com  

作者简介: 王阳灿(1997—),女,硕士生;E-mail:871226236@qq.com

[背景] 铀暴露对人体具有多器官毒性,已有实验研究表明铀对肝脏具有损伤作用,但相关的人群研究未见报道。

[目的] 本研究旨在探讨铀内暴露与肝损伤的关联。

[方法] 选择湖南北部和南部的2个重金属污染代表性区域的常住居民为研究对象,采用1∶1配对病例-对照设计,根据肝损伤的诊断标准(在此次健康检查中丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素三个指标中两个或者两个以上的指标出现异常)以及病例和对照可比性的原则,各招募370名参与者。通过问卷调查、体格检查收集研究对象一般人口学特征和患病情况等信息。通过实验室检测的方法,测定血浆铀浓度及肝功能水平。采用Spearman相关分析血浆铀浓度与肝损伤指标的相关性,采用限制性立方样条分析血浆铀浓度与肝损伤的剂量-反应关系。根据自然对数(ln)转换后的对照组血浆铀浓度的四分位数值,将研究对象分为Q1~Q4四组(以Q1组为参照组),采用条件logistic回归分析血浆铀浓度与肝损伤之间的关联。

[结果] 病例组血浆铀浓度MP25P75)为10.89(6.78,18.53)ng·L−1,高于对照组的9.26(5.01,14.38)ng·L−1P<0.001)。Spearman相关分析结果表明,丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶与血浆铀浓度呈正相关关系(rs=0.138,rs=0.167;P<0.001)。限制性立方样条模型显示随着血浆铀浓度的升高,肝损伤的发生风险也逐渐增大(总体效应P<0.001)。在调整了性别、年龄、吸烟情况、饮酒情况、高血压和高血脂患病情况等混杂因素后,条件logistic回归分析结果显示,血浆铀暴露水平Q2组、Q3组发生肝损伤的风险分别为Q1组的2.043倍(95%CI:1.135~3.680倍)和2.246倍(95%CI:1.238~4.075倍),Q4组发生肝损伤的风险为Q1组的3.536倍(95%CI:1.955~6.397倍)。

[结论] 血浆铀暴露与肝损伤有关联。该研究率先为铀内暴露和肝损伤可能存在的联系提供了一些人群层面的证据。

关键词: 铀;  肝损伤;  重金属;  病例-对照研究 

采矿等工业活动产生的有毒重金属污染物在全球大多数国家造成严重的生态污染[1]。随着经济需求的增加和工业的发展,大量的重金属物质被开采。被重金属污染的空气、水和土壤通过各种途径进入人体,导致各种疾病[2]

铀(uranium)广泛存在于地壳中,是一种重要的重金属资源。作为一种锕系元素,铀同时具有放射毒性与化学毒性。铀的天然同位素均具有较长的半衰期,且自然环境中铀的人体暴露具有低剂量、长周期的特点[3]。人类活动,例如采矿和农业,可能会改变铀的地质分布,导致铀释放到环境中。湖南省铀矿资源丰富,是我国铀矿资源大省之一,铀污染的问题一直存在。无论是现在还在开采的铀矿还是退役之后的铀矿给环境可能带来的污染和对附近居民造成的健康影响不可忽视[4]。世界卫生组织和美国环境保护局建议,饮用水中的铀浓度(质量浓度)不应超过30 μg·L−1,这主要是基于化学毒性而不是辐射毒性[5]。铀进入体内之后,95%通过肾脏排出,部分铀以六价铀离子(UO22+)的形式保留,留存的铀主要结合在骨骼、肾脏和肝脏中[6]。因此,由于环境或职业性铀暴露,铀引起的潜在健康风险令人担忧。

肝脏是易受到重金属毒性影响的器官之一。有研究发现成人血镉浓度与总胆红素(total bilirubin, TBIL)及天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)等肝功能效应指标存在明显剂量-反应关系[7],美国一项在成年人中进行的研究表明镉暴露患者的肝脏相关死亡风险增加[8]。细胞和动物实验以及流行病学研究表明肝脏是砷致癌作用的潜在靶点[9]。事实上,肝脏是暴露后积累大部分金属的主要靶器官之一[10]。实验研究表明铀能引起肝脏组织病理学改变以及肝功能障碍,如局灶性坏死和脂肪肝[11-12],急性和慢性铀暴露都可能影响肝脏的正常代谢过程,如胆汁酸、胆固醇代谢[13-15]。目前对铀与人体健康状况的研究多聚焦在铀矿工人的癌症发病率、死亡率以及心理健康状况[16-18],以及与铀衰变中间产物氡的关系,例如一项国外的病例-对照研究表明氡子体与铀矿工人患肺癌和胸外癌存在关联[19]。有人群研究表明产前铀暴露与胎儿神经管缺陷风险存在关联[20],但是据我们所知在人群中血铀内暴露和肝损伤之间关系的研究未见报道。因此,本研究把重点放在肝损伤上,探究铀内暴露和肝损伤之间是否具有关联。

1   对象与方法

1.1   研究对象

2016年8月—2017年7月,以湖南北部和南部两个研究区域作为研究现场,选定的地区有丰富的有色金属资源[21]。湖南北部研究区域有铅锌探明储量居全国第三的矿区,南部研究区域矿田中铀矿储量至少有200~250 t(已达小型铀矿规模),矿石中铀平均品位为0.12%(超过硬岩型铀矿的工业品位0.05%),局部可达0.6%[22],区域内香花岭岩体平均铀含量达40×10−6[23]。本次调查经中南大学湘雅医院伦理委员会批准(伦理审查号:2018081028),所有研究对象均知情并签署知情同意书。如果参与者不同意回答问卷或提供血液样本,患有心血管疾病或癌症,年龄在18岁以下或80岁以上,或年龄数据缺失的则被排除,共有1489人被纳入研究。

1.2   纳入排除标准

病例组纳入标准:(1)健康检查结果显示存在肝损伤,本次研究中肝损伤定义为在此次健康检查中丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、AST、TBIL三个指标中两个或者两个以上的指标出现异常[24-25];(2)近5年居住于该地区的农村或乡镇的居民。病例组排除标准:患有肝纤维化、肝炎病毒感染等相关肝病史,在调查前两周内服用过中药或使用过抗生素。对照组来自同时期参加健康体检的居民,其纳入标准为:(1)无肝脏相关疾病史;(2)以同性别、年龄(±2岁)为匹配因素与病例组进行近似1∶1配对;(3)近5年与病例居住于同一研究地区。最后,体检结果显示肝损伤病例为370人,匹配对照组370人,研究对象共740人。

1.3   问卷调查

调查问卷由流行病学专家设计,调查员经过标准化培训合格后进行问卷调查,调查内容包括基本信息(年龄、性别、民族、受教育水平、职业等)、生活方式(吸烟、饮酒情况等)、慢性病既往史与家族史(高血脂、高血压患病情况)等。

1.4   临床资料获取

对研究对象进行健康检查,包括一般测量和内科检查以及血液指标的检测。一般测量包括身高、体重等指标;内科检查包括症状主诉、营养发育、心脏与血管、肺及呼吸道、肝肾脾以及神经系统的检查。体重指数(body mass index, BMI)=体重(kg)/身高(m)2。高血脂的诊断依据是健康检查中总胆固醇浓度>5.72 mmol·L−1或甘油三酯浓度>1.70 mmol·L−1,或使用降脂药物。高血压的诊断依据是医生诊断的高血压(收缩压>140 mmHg,舒张压>90 mmHg),或接受降压药治疗。清晨采集参与者的血液样本,使用生化自动检测仪(7600-020,日本HITACHI),根据说明书检测肝功能指标TBIL、ALT、AST的水平。样品在实验室分析过程中,采用重复测定、加标准物质校准等方法,确保检测数据的质量。根据《全国临床检验操作规程(第四版)》[26],TBIL、ALT、AST参考值范围分别为2~20 μmol·L−1、0~40 U·L−1、5~34 U·L−1

1.5   血浆铀、镉、砷的检测

血浆样品在室温下冻融后,抽取200 μL于5 mL聚丙烯离心管中,加入含1.0%的硝酸定容后放入超声仪震荡15 min,充分混匀后待测。采用电感耦合等离子体质谱仪(inductively coupled plasma mass spectrometry, ICP-MS;7700X,美国Agilent)检测样品中铀、镉、砷的含量。该系统在射频功率为1550 W,载气流量为0.95 L·min−1条件下工作。所有元素在动能鉴别模式下测量,使用氦气体,流速为4.5 mL·min−1。ICP-MS分析采用多元素混合标准溶液(美国Inorganic Ventures)。实验过程中采用3次重复测定和ClinChek®质控品(编号8883和8884)提供的参考范围对检测方法进行质量控制。血浆样本金属检测结果低于检出限的样本浓度用“检出限/2”表示。

1.6   统计学分析

实验数据选用SPSS 26.0软件和R(4.0.2版本)进行统计分析。根据数据类型,采用两独立样本t检验或卡方检验分析一般人口学特征、生活方式和慢性病史在病例和对照组间的分布差异;采用Mann-Whitney U检验分析血浆铀浓度在病例和对照组间的分布差异;采用Spearman相关分析血浆铀浓度与肝功能指标的相关性。

由于血浆铀浓度呈偏态分布,使用自然对数(ln)变换使原数据转呈正态分布。采用限制性立方样条分析评估铀内暴露水平与肝损伤之间的剂量-反应关系;随后按ln变换后对照组血浆铀浓度的四分位数值,将全部研究对象分为Q1~Q4四组,采用条件logistic回归分析不同血浆铀水平与肝损伤的发生风险,计算OR值及95%CI。检验水准α=0.05(双侧检验)。

2   结果

2.1   研究对象的基本信息

研究对象的年龄范围为21~81岁,病例组和对照组年龄均为(48.35±11.70)岁,男女性别比为2.3。两组人群在民族、吸烟/饮酒情况、高血脂/高血压患病情况分布以及血砷/血镉浓度差异均无统计学意义(P>0.05)。但两组人群受教育水平、职业、BMI的分布差异存在统计学意义(P<0.05),病例组ALT、AST、TBIL水平高于对照组(P<0.05),见表1

表1

肝损伤病例-对照的人群基本信息比较

Table1.

Basic information of liver injury cases and controls

2.2   血浆铀浓度的比较

研究对象血浆铀浓度呈偏态分布(正态性检验P<0.05),研究对象血浆铀浓度的中位数为10.09 ng·L−1,范围为0.20~381.32 ng·L−1。血浆铀在病例组和对照组中的中位浓度分别为10.89、9.26 ng·L−1。非参数检验结果显示,病例组血浆铀浓度高于对照组(P<0.001),见表2

表2

血浆铀在肝损伤病例组和对照组中的分布

Table2.

Plasma uranium distribution in the case group and the control group

2.3   血浆铀浓度与肝功能指标的相关性

相关分析结果显示,肝功能指标ALT、AST与血浆铀暴露浓度呈正相关关系,秩相关系数rs分别为0.138和0.167,且均具有统计学意义(P<0.001),TBIL与血浆铀暴露浓度未呈现相关关系(rs=0.093,P=0.818)。

2.4   血浆铀浓度与肝损伤的关联分析

限制性立方样条模型显示,血浆铀浓度和肝损伤之间没有显著的非线性关系(P>0.05),但总效应具统计学意义(P<0.001)。随着血浆铀浓度的升高,发生肝损伤的风险也逐渐增大,如图1所示。校正相关混杂因素后,Q2、Q3、Q4组人群肝损伤的发生风险均高于Q1组人群,Q4组人群发生肝损伤的风险是Q1组人群的3.536倍,如表3所示。

图 1

血浆铀浓度与肝损伤关系的限制性立方样条曲线

Figure1.

Restricted cubic spline curve of plasma uranium level and liver injury

校正了年龄、性别、饮酒/吸烟情况、BMI、受教育程度、职业、高血压/高血脂患病情况、血砷/血镉浓度。 Adjusted for age, gender, drinking, smoking, BMI, education, occupation, hypertension, hyperlipidemia, plasma arsenic concentration, and plasma cadmium concentration.
表3

条件logistic回归分析血浆铀水平与肝损伤关联

Table3.

Conditional logistic regression analysis of the correlation between plasma uranium level and liver injury

3   讨论

本研究结果表明铀暴露可能会增加肝损伤的发生风险。在该研究中,病例组和对照组血浆铀中位浓度分别为10.89、9.26 ng·L−1,高于湖南省人群血液中铀浓度的正常值范围(<0.001 ng·mL−1[27],略低于湖北十堰一项研究中糖尿病患者的血浆铀浓度(0.02 μg·L−1)。大连进行的一项研究中86对母婴全血铀浓度中位数分别为0.042、0.057 μg·L−1[28],另一项研究显示普通居民肺部铀水平为0.5~1.17 ng·g−1,肾脏中范围为0.39~1.00 ng·g−1,骨骼中范围为0.25~1.9 ng·g−1 [29]。说明不同地区人群血浆铀浓度存在较大差异。本研究显示血浆铀浓度与肝功能指标(ALT、AST)呈现出正相关性,这与先前的实验研究结果一致[30]。氧化应激和线粒体功能障碍可能是动物实验中铀导致肝毒性的原因[31],但其致病过程和机制仍存在许多不确定因素[32],未来需要联合动物和细胞实验来探索观察到的流行病学关联的机制。本研究中限制立方样条分析和条件logistics回归分析的结果都表明铀的内暴露水平可能是肝损伤的危险因素,这与血浆铀浓度与肝功能指标之间存在正相关的研究结果一致。随着血浆铀浓度的增加,发生肝损伤的危险也逐渐增加,因此对环境铀暴露进行评估具有一定的公共卫生学意义。铀一旦摄入过量,也会损害人体其他脏器的正常生理功能。动物实验表明铀还可能引起肾毒性、骨毒性、生殖毒性、肝毒性、神经毒性、肺毒性等多种健康风险[33]

本研究有几个优点:首先,据我们所知,这是第一次在人群中研究血浆铀暴露与肝损伤风险之间的关系;其次,湖南铀矿资源丰富,是我国铀矿资源大省之一[34],探讨铀对居民的健康影响具有实际意义。肝脏是重金属积累和代谢的主要器官之一[35],该研究可以为之后进一步探讨铀在人体内的毒性积累和解毒机制提供线索。本研究也有局限性需要解决,此次调查的样本量较少,未来我们将扩大样本量,进一步开展大规模、多中心的前瞻性队列研究验证铀暴露与肝损伤的关联,并且与其他的一些导致肝损伤的常见因素,如乙肝病毒、黄曲霉毒素、微囊藻毒素等进行联合分析。

综上所述,本研究通过病例-对照研究设计,发现血浆铀浓度可能和人群肝损伤有关,随着血浆铀浓度的升高可能会导致人群肝损伤的发生风险增加。然而,鉴于本研究可能存在的局限性,还需要扩大人群样本规模以及开展动物实验,进一步探讨血浆铀浓度和肝损伤的关系,并阐明其中的生物学机制。

(志谢:感谢为实地调查做出贡献的所有协调员和调查人员。)

表1

肝损伤病例-对照的人群基本信息比较

Table 1

Basic information of liver injury cases and controls

表2

血浆铀在肝损伤病例组和对照组中的分布

Table 2

Plasma uranium distribution in the case group and the control group

图 1

血浆铀浓度与肝损伤关系的限制性立方样条曲线

Figure 1

Restricted cubic spline curve of plasma uranium level and liver injury

校正了年龄、性别、饮酒/吸烟情况、BMI、受教育程度、职业、高血压/高血脂患病情况、血砷/血镉浓度。 Adjusted for age, gender, drinking, smoking, BMI, education, occupation, hypertension, hyperlipidemia, plasma arsenic concentration, and plasma cadmium concentration.
表3

条件logistic回归分析血浆铀水平与肝损伤关联

Table 3

Conditional logistic regression analysis of the correlation between plasma uranium level and liver injury

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DOI: 10.1016/j.jhazmat.2021.126497
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[基金项目] 国家自然科学基金项目(81773393,81502787);湖南省重点研发项目(2022SK2089); 湖湘青 年人才计划项目(2021RC3107);湖南省优秀青年基金项目(2020JJ3053)

[作者简介]

[收稿日期] 2022-04-04

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血浆铀浓度与肝损伤关联性的病例-对照研究

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