Distribution and health risk assessment of nitrosamines in drinking water in Shanghai
-
摘要:[背景] 亚硝胺类化合物（NAms）致癌性强，在我国饮用水中检出率高，存在饮水途径摄入的风险。
[目的] 了解上海市饮用水中NAms的污染状况，并进行健康风险评价。
[方法] 2021年枯水期（2月）和丰水期（8月）采集上海市30个水厂的原水水样共94份、出厂水水样共120份，采用固相萃取-气相色谱质谱法，测定水中8种NAms的质量浓度（后称：浓度），应用美国环保局推荐的致癌物质健康风险模型结合蒙特卡洛概率法，评估不同年龄人群不同途径经水暴露于NAms造成的致癌风险。
[结果] 原水和出厂水中总NAms的浓度范围分别为12.56~65.86 ng·L−1和8.52~57.38 ng·L−1。总NAms平均浓度在枯水期为原水（33.50 ng·L−1）高于出厂水（22.07 ng·L−1，P<0.05），在丰水期为原水（16.90 ng·L−1）低于出厂水（21.02 ng·L−1，P<0.05）；且枯水期原水中总NAms的平均浓度是丰水期的2倍。8种NAms中，N-亚硝基二甲胺（NDMA）检出率最高（100%）。上海市出厂水中NAms对人群造成的致癌风险以饮水途径为主，主要由NDMA贡献。儿童经水暴露于NAms的致癌风险（中位数为4.32×10−5）略高于成人（中位数为3.34×10−5）和青少年（中位数为2.27×10−5）。不同年龄人群经水暴露于NAms的致癌风险较大比例（80%~95%）处于可接受水平（1×10−6~1×10−4）。
[结论] 上海市饮用水中存在NAms污染，以NDMA为主。现有水厂处理工艺对NAms的去除作用具有季节依赖性。儿童经水暴露于NAms的致癌风险略高于成人和青少年，但均处于可接受水平。
Abstract:[Background] Nitrosamines (NAms) are highly carcinogenic and frequently detected in drinking water systems in China, indicating potential human health risk through drinking water.
[Objective] To analyze the distribution of NAms in drinking water in Shanghai and to evaluate relevant human health risk.
[Methods] A total of 94 samples of source water and 120 samples of finished water were collected in February (dry period) and August (wet period) of 2021 from 30 drinking water plants in Shanghai, and eight NAms were quantitatively analyzed by gas chromatography tandem mass spectrometry after solid phase extraction. Cancer risks for different age groups caused by NAms exposure through water were evaluated using Monte Carlo probabilistic method and carcinogens risk assessment model recommended by the United States Environmental Protection Agency.
[Results] The concentrations of total NAms in source and finished water were 12.56-65.86 ng·L−1 and 8.52-57.38 ng·L−1, respectively. The average concentration of total NAms was higher in source water (33.50 ng·L−1) than in finished water (22.07 ng·L−1, P<0.05) during dry season, and lower in source water (16.90 ng·L−1) than in finished water (21.02 ng·L−1, P<0.05) during wet season. The average concentration of total NAms in source water during dry season was twice of that during wet season. The positive rate of N-nitrosodimethylamine (NDMA) was the highest (100%) among the eight NAms. The cancer risk of exposure to NAms in finished water in Shanghai was mainly from the ingestion route, which was mostly caused by NDMA. The cancer risk from exposure to NAms in water for children (median=4.32×10−5) was slightly higher than that for adults (median=3.34×10−5) and adolescents (median=2.27×10−5). The cancer risks of exposure to NAms in water for people of different ages were mainly (80% - 95%) at an acceptable level (1×10−6 - 1×10−4).
[Conclusion] NAms contamination is positive in Shanghai’s drinking water and NDMA is the main contaminant. The removal of NAms in water by current water treatment process is season-dependent. The cancer risk of children exposed to NAms in water was slightly higher than that of adults and adolescents, but all at acceptable levels.
-
Keywords:
- nitrosamines /
- drinking water /
- distribution /
- cancer risk
-
自十九世纪末电解铝的工业方法逐渐成熟以来，铝被广泛应用于建筑、汽车、家用电器、食品加工、电线电缆、航空及国防等多个领域。随着铝工业的不断发展，职业铝暴露及其对神经系统的危害已成为严重的职业健康问题。流行病学调查显示，职业铝暴露的工人发生轻度认知功能障碍的风险增加，具体表现为信息处理速度下降，记忆功能障碍和空间位置识别缺陷[1-2]。另外，环境铝污染对人体的影响不容忽视。在日常生活中铝随食物、水、婴幼儿配方奶粉、净水剂、抗酸剂、食品接触材料、粉尘、透析液、全胃肠外营养液、疫苗佐剂、止汗剂和化妆品等进入人体[3]。对以环境污染闻名的西班牙穆尔西亚地区妇女母乳中的金属污染水平进行评估发现，在工业区或矿场居住五年以上的妇女母乳中铝的平均浓度超过了世界卫生组织的最高推荐浓度[4]，这可能对妇女及其子女健康构成威胁。一项系统评估妊娠期和儿童期多种金属暴露对2~3岁儿童神经认知功能影响的前瞻性队列研究发现，妊娠期铝暴露会导致儿童精细运动发育系数、适应性发育系数、语言发育系数和社交发育系数降低[5]，这意味着妊娠期铝暴露可能引起儿童神经发育受损。这些研究仍存在一定的局限性，如无法排除生物学和生活方式的影响（年龄、饮食、肌肉、体育活动等），以及混杂因素（教育、遗传因素等）的影响。
许多体内外实验表明铝诱导神经细胞死亡是其发挥神经毒性作用的重要途径。深入了解铝诱导神经细胞死亡的关键信号机制可为减少环境和职业铝暴露对健康的不利影响提供理论基础。目前认为铝诱导的神经细胞死亡属于主动的调节性细胞死亡（regulated cell death, RCD）。RCD是程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD）的更新术语[6]，在维持细胞内环境稳态和多细胞生物生存方面发挥重要作用。细胞凋亡是最重要的RCD方式，此外还包括坏死性凋亡、自噬、焦亡和铁死亡等。本文综述了RCD在铝诱导神经细胞死亡中的形态学特征和机制研究进展，以期为铝污染的防治探索提供新的思路。
1. RCD在铝诱导神经细胞死亡中的形态学变化
大鼠铝暴露后，大脑皮层神经元核膜模糊、胞浆皱缩，海马CA1、CA3和DG区神经元胞核伸长，核型不规则，可见空泡状细胞质。同时，脑内神经递质失衡，如乙酰胆碱水平降低、乙酰胆碱酯酶活性升高、5-羟色胺和多巴胺水平降低等，严重影响大鼠学习记忆能力[7]。另外，铝暴露使大鼠颗粒细胞层和锥体细胞层细胞数量减少、分布稀疏，这可能与铝诱导的氧化应激有关[8]。此外，透射电镜下可见铝处理后的大鼠原代皮层神经元细胞核染色质高度浓缩，胞内线粒体和内质网肿胀。在凋亡细胞的胞质中可见核碎片和破裂细胞器的混合物，另有许多分离的核碎片被完整的膜包围，形成凋亡小体[9]。PC12细胞染铝后，细胞胞体变圆、核固缩、突触萎缩、细胞间突触连接减少，导致细胞活力降低、凋亡率升高等[10]。RCD在铝诱导神经细胞死亡中的形态学变化主要有以下几种，见表1。
表 1 RCD在铝诱导神经细胞死亡中的形态学变化Table 1. Morphological changes of RCD in aluminum-induced neuronal death类型 形态学特征[11] 铝暴露导致的形态学变化 参考文献 细胞凋亡 细胞皱缩，核破裂，以及凋亡小体的形成 大鼠皮质原代神经细胞核呈圆形或椭圆形、碎片化，核碎片被凋亡小体包围；小鼠皮质和海马神经细胞萎缩、死亡、核固缩 [9，12] 坏死性凋亡 膜完整性丧失，细胞质内容物释放，细胞器肿胀 大鼠皮质原代神经细胞膜完整性丧失、细胞内线粒体和内质网肿胀、染色质凝聚 [9] 自噬 自噬液泡积累，细胞质的液泡化，无染色质凝结 大鼠海马神经细胞中可见空泡状细胞质；SH-SY5Y细胞和斑马鱼端脑可见大量的自噬小体和自噬溶酶体；大鼠原代神经元中可见典型的自噬小体 [7，13-15] 焦亡 质膜上形成孔，细胞膨胀、破裂，释放细胞内容物和促炎细胞因子，细胞无肿胀 小鼠皮层神经元膜的连续性中断，出现胞吐现象 [16] 铁死亡 线粒体收缩、嵴消失，线粒体膜密度增加、外膜破裂 大鼠海马神经细胞线粒体膜密度增加、膜破裂和嵴消失；PC12细胞线粒体缩小，线粒体膜密度集中，线粒体嵴减少或消失，线粒体外膜破裂 [17-19] 2. RCD在铝诱导神经细胞死亡中的机制研究进展
2.1 细胞凋亡
2.1.1 细胞凋亡的机制
细胞内半胱氨酸蛋白酶家族（cysteine aspirate protease, caspase）的激活在细胞凋亡的信号传导过程中发挥核心作用。目前，在详细阐明的两条激活途径中，铝主要通过内源性线粒体途径诱导神经细胞凋亡。铝暴露使抗凋亡蛋白Bcl-2水平降低、促凋亡蛋白Bax水平升高、Bcl-2/Bax降低[20-22]，参与形成凋亡小体的细胞色素c（cytochrome c, Cyt c）释放增加，以及与上游凋亡信号紧密耦合的启动因子caspase-9[23]和执行因子caspase-3[24]表达升高，从而触发神经细胞凋亡。另外，铝可能导致Fas配体（Fas ligand, FasL）[25-26]和caspase-8[27]的表达异常，以及长期高浓度铝暴露可通过内源性和外源性两条途径引起海马神经元凋亡[28]。
2.1.2 细胞凋亡的调控
（1）MAPK信号通路。丝裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）通过将细胞外信号转导至细胞内来调控多种生理过程。典型的MAPK包括细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinases, ERK）、c-jun氨基末端激酶（c-jun N-terminal kinase, JNK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase, p38MAPK）等[29]。研究发现，纳米氧化铝可能通过增加ERK和p38MAPK磷酸化来促进小鼠海马caspase-3激活，从而诱导神经细胞凋亡，但此过程中JNK表达不受铝的影响[30]。铝暴露后JNK的表达水平变化有不同的研究结果出现，这可能与铝化合物种类、染毒剂量和持续时间的不同有关。如氯化铝通过促进白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）与其特异性受体结合激活JNK，活化的JNK调控Bcl-2家族蛋白的表达水平，进而启动caspase级联反应，诱导大鼠海马神经细胞凋亡[31]。
（2）PI3K/Akt信号通路。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）及其下游分子丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B（protein kinase B, PKB，也称Akt）是介导多种细胞功能的重要信号通路，包括调节细胞生存、分化、增殖、凋亡和代谢等[32]。铝通过PI3K/Akt信号通路调控多种信号因子的表达水平来诱导神经细胞凋亡。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它由两个分子配合物组成：mTORC1和mTORC2。其中，mTORC1主要调控细胞死亡过程，如凋亡、坏死和自噬等[33]。研究表明，铝通过下调PI3K、Akt和mTORC1的表达水平促进神经细胞凋亡，从而导致斑马鱼学习和记忆功能障碍[34]。糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase 3 beta, GSK-3β）在细胞凋亡中起重要作用。铝暴露后Akt活性下降，Akt对GSK-3β的抑制作用减弱，GSK-3β活性升高，进而使促凋亡标志物（Bad、Bax、caspase-3和caspase-9）水平升高、抗凋亡标志物（Bcl-2和Bcl-xL）水平降低，诱导大鼠海马和皮质神经细胞凋亡[35]。
2.2 坏死性凋亡
坏死性凋亡是一种受基因调控的细胞死亡方式，可导致神经细胞死亡，并在多种神经退行性疾病的发病机制中发挥关键作用[36]。在被病原体或化学物质感染后，细胞释放出损伤相关分子模式（damage-related molecular patterns, DAMPs）和病原体相关分子模式（pathogen-related molecular patterns, PAMPs）。周围的吞噬细胞识别DAMPs和PAMPs并产生肿瘤坏死因子受体1（tumor necrosis factor receptor 1, TNFR1）或toll样受体（toll-like receptors, TLR）等，引起受体相互作用蛋白（receptor interacting protein, RIP）1、RIP3的激活，随后混合系激酶区域样蛋白（mixed lineage kinase domain like protein, MLKL）被激活并转移至细胞膜诱导膜破裂[37]。研究发现，铝暴露诱导大鼠海马TNFR1、RIP3、MLKL蛋白水平升高，表明坏死性凋亡参与了铝诱导的神经细胞死亡过程，这可能与IL-1β/JNK信号通路有关[31]。另外，坏死性凋亡抑制剂Necrostatin-1（Nec-1）可通过mTOR信号通路下调RIP1和RIP3活性，抑制铝诱导的神经细胞坏死性凋亡，从而改善铝暴露后斑马鱼的学习和记忆缺陷[38]。
2.3 自噬
自噬是指细胞通过溶酶体降解自身成分的生理过程。在此过程中，受损的细胞器或错误折叠的蛋白质被包裹于自噬小体中，并被运送至溶酶体进行降解，以维持细胞内稳态[39]。但在细胞营养缺乏如氨基酸饥饿、胰岛素降低、ATP水平下降等异常情况下，mTORC1激酶复合体失活，过度诱导细胞自噬，从而危害机体健康。mTORC1激酶复合体失活后，其磷酸化unc-51样自噬激活激酶1（unc-51-like autophagy activating kinase 1, ULK1）和自噬相关基因（autophagy-related gene, Atg）13的作用减弱，使由家族相互作用蛋白200（family interacting protein, FIP200）、ULK1、Atg13和Atg101等自噬相关因子组成的ULK1复合体活性增强，诱导下游由空泡分选蛋白（vacuolar protein sorting, VPS）34、VPS15、Beclin-1和Atg14组成的PI3K复合体形成吞噬泡。吞噬泡成熟后形成一个被称为自噬小体的球形脂质双分子层囊泡，随后自噬小体与溶酶体结合形成自噬溶酶体，对细胞成分进行降解。自噬小体的形成涉及两种泛素样结合反应系统，即微管相关蛋白轻链3（the microtubule-associated protein light chain 3, LC3）结合反应系统和Atg12-Atg5结合反应系统，二者共同参与自噬小体膜的延伸和闭合[40]。LC3-I是由Atg4蛋白酶裂解LC3蛋白的C端产生的，其与磷脂酰乙醇胺（PE）结合后生成LC3-II。LC3-II暴露在成熟自噬小体的外侧，可作为自噬特异性指标[41]。纳米氧化铝暴露使斑马鱼幼鱼发育畸形、行为异常，这可能与自噬相关蛋白Beclin-1、LC3-II/LC3-I表达升高有关[42]。此外，在小鼠中，通过颈动脉暴露纳米氧化铝颗粒可导致颗粒在大脑内皮细胞中沉积、大脑中自噬相关基因的表达和自噬活性增加、紧密连接蛋白的表达减少，以及血脑屏障的通透性增加，进而诱导中枢神经系统神经血管毒性作用[43]。
在选择性自噬受体及其与上游Atg蛋白的相互作用下，自噬小体选择性地识别、隔离和降解特定的靶标，如线粒体、内质网、脂滴和细胞病原体等，这一过程被称为选择性自噬[44]。线粒体自噬是一种高度进化保守的过程，受损的线粒体被选择性降解，从而维持细胞代谢平衡和能量供应[45]。最近有研究表明，麦芽酚铝破坏了PC12细胞线粒体融合与裂变之间的平衡，显著影响线粒体动力学[10]。另外，纳米氧化铝染毒后，线粒体直径明显增加、平均数量减少，进而使线粒体Na+-K+ ATP酶、Ca2+-Mg2+ ATP酶活性降低，以及呼吸链复合体IV含量下降，导致线粒体功能障碍。受损的线粒体被自噬小体包裹，并表现出被自噬溶酶体降解的趋势，这一过程可能与铝诱导的选择性自噬受体p62表达异常有关[15，46]。
2.4 焦亡
焦亡是一种由炎症小体依赖或不依赖的方式激活，再由跨膜成孔蛋白（gasdermins）执行的炎性形式的细胞死亡途径。在PAMPs或DAMPs的刺激下，先天免疫系统启动炎症小体的组装和激活。炎症小体是由NOD样受体（nucleotide binding oligomerization domain like receptor, NLR）、凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD, ASC）和caspases组成的细胞质多蛋白复合物[47]。经典的炎症小体依赖性细胞焦亡是指caspase-1被招募到炎症小体胞质支架后变得活跃[48]，活化的caspase-1裂解gasdermin D（GSDMD），诱导膜孔形成，并导致炎症因子IL-1β和IL-18释放。不依赖炎症小体的焦亡途径是：caspase-4/5/11被脂多糖激活，直接裂解GSDMD，进而诱导焦亡[49]。随着对炎症小体和gasdermins蛋白的深入了解，越来越多的研究发现焦亡及其相关蛋白在各种神经疾病发展中起着关键作用。小鼠染铝后，大脑皮层Nod样受体家族蛋白3（nod-like receptor family protein 3, NLRP3）、ASC和GSDMD的mRNA和蛋白水平显著升高，cleaved caspase-1和IL-1β的蛋白水平升高。另外，BV2小胶质细胞染铝后，NLRP3、ASC、cleaved caspase-1、GSDMD、IL-1β和IL-18的蛋白水平显著升高。这表明焦亡可能是铝诱导神经细胞死亡的机制之一，并且焦亡很可能是源自小胶质细胞[16]。在另一项研究中，慢性应激和纳米氧化铝共同暴露可通过激活组织蛋白酶B（cathepsin B）/NLRP3信号通路介导大鼠海马小胶质细胞焦亡，相比之下，单独使用纳米氧化铝不能诱导海马小胶质细胞焦亡。这一结果可能是由于该研究中纳米氧化铝的剂量较低或暴露时间较短，未能引起明显的铝积累和铝神经毒性[50]。此外，多项研究发现铝暴露导致大鼠抑郁[7，51]，这可能与铝诱导的神经细胞焦亡有关。因为在应激条件下，神经元突触末梢会产生过多的谷氨酸，促使星形胶质细胞释放ATP，进一步激活小胶质细胞上的P2X7受体，导致NLRP3过度激活，分泌IL-1β诱导神经炎症，加重抑郁[52]。
2.5 铁死亡
铁死亡是一种不同于凋亡的细胞死亡过程，其标志是铁依赖的脂质过氧化物的积累[53]。游离铁可与活性氧（reactive oxygen species, ROS）相互作用，从多不饱和脂肪酸中提取氢原子，形成脂质自由基，后者与氧快速反应后生成脂质过氧化物。通常，脂质过氧化物及其降解产物受到谷胱甘肽（glutathione, GSH）的还原反应的抑制。GSH的合成和还原反应分别由胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白系统（由亚基SLC7A11/xCT和SLC3A2组成，简称为System Xc−）和谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）介导[54]。若System Xc−或GPX4被破坏或抑制，就会引起脂质过氧化物及其降解产物积累，导致膜不稳定性、细胞骨架改变和形态改变，进而启动铁死亡[55]。当前研究表明，铝通过诱导铁稳态失衡和氧化应激来促进神经细胞铁死亡[56]。大鼠铝暴露后，海马二价金属离子转运体1（divalent metal transporter 1, DMT1）表达升高，膜铁转运蛋白1（ferroportin 1, Fpn1）、铁蛋白重链（ferritin heavy chains, Fth）和转铁蛋白受体（transferrin receptor, TfR）表达降低，导致海马铁的输入、输出和储存之间的平衡被破坏，海马铁含量升高[57]。另外，PC12细胞染铝后xCT、GPX4蛋白表达水平降低，同时氧化还原失衡，表现为GSH、GSH-PX水平降低，ROS水平升高[19]。此外，作为细胞周期和细胞死亡的关键调节因子，p53通过抑制System Xc−亚基SLC7A11的表达直接参与铝诱导的神经细胞铁死亡过程[18]。
3. 不同RCD方式在铝诱导神经细胞死亡中的联系与转化
上述内容强调了每种RCD方式在铝诱导神经毒性中的独特作用。然而，神经细胞的死亡过程非常复杂，不同类型的RCD方式可被视为一个协调的细胞死亡系统，其中各个信号通路之间高度关联又相互补偿[37]。凋亡是RCD的首选机制，而坏死性凋亡和自噬则是清除无法发生凋亡的应激细胞和感染细胞的备选方案。研究发现，当caspase-8被抑制、耗尽或激活不足时，细胞发生坏死性凋亡[58]。例如，150 mg·kg−1的氯化铝引起大鼠海马神经细胞凋亡，而450 mg·kg−1的氯化铝更易引起坏死性凋亡。这可能是因为高剂量的氯化铝抑制caspase-8活性，导致神经细胞由凋亡转为坏死性凋亡[31]。此外，体外转染caspase-3 siRNA后，氯化铝诱导的SH-SY5Y细胞凋亡被抑制、LC3-II表达升高，表明当凋亡受到阻碍时，铝可能诱导神经细胞自噬[13]。另外，在使用坏死性凋亡抑制剂Nec-1和自噬抑制剂3-MA后，铝诱导的cleaved caspase-3高表达被抑制[59-60]。这说明坏死性凋亡和自噬信号通路可能参与了铝诱导的神经细胞凋亡。目前关于铝诱导神经毒性过程中不同RCD方式相互沟通转化的研究较少，但在其他疾病中针对不同RCD方式相互作用的因素及机制研究已较为深入，这可能是铝神经毒性机制的一个潜在研究方向。另外，铝诱导的神经细胞死亡方式可能随铝化合物的种类改变而有所不同。目前认为，氯化铝主要诱导神经细胞凋亡和坏死性凋亡，而纳米氧化铝主要诱导神经细胞自噬，这可能与纳米氧化铝的粒径更小，更易在细胞积聚，从而导致强大的细胞毒性有关[15]。
值得注意的是，铝引起的其他病理生理变化，如线粒体功能障碍、氧化应激和炎症反应等，与其诱导的几种RCD方式密切相关。其中，线粒体功能障碍可被视为铝诱导神经细胞死亡的中心事件。首先，在凋亡过程中，Bax/Bak二聚体进一步形成高阶多聚体，在线粒体外膜产生脂质孔，导致线粒体外膜渗透（mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP），Cyt c释放和随后的caspases激活。其次，作为ROS的主要来源之一，线粒体可能通过调节ROS促进RIP1磷酸化，进而诱导坏死性凋亡的发生[61]。同时，ROS引起的脂质过氧化促进了神经细胞铁死亡[62]。最后，MOMP还参与激活NLRP3炎症小体，导致细胞焦亡，并释放炎症因子IL-1β和IL-18[63]。另外，焦亡过程中的GSDMD氨基末端裂解片段可诱导MOMP，激活caspase-3，从而促进细胞凋亡[64]。总而言之，不同RCD方式在分子水平上相互连接，共同诱导细胞死亡，但铝在其中的具体作用和机制仍有待发现和补充。
RCD在铝诱导神经细胞死亡中的分子机制见图1。
![]()
图 1 RCD在铝诱导神经细胞死亡中的分子机制Aluminum：铝；FasL：Fas配体；Fas：细胞表面死亡受体；DR4、5：死亡受体4、5；Caspase-3、4、5、7、8、9、11：半胱氨酸蛋白酶-3、4、5、7、8、9、11；Cyt c：细胞色素c；Apaf1：凋亡蛋白酶激活因子1；Apoptosome：凋亡小体；Apoptosis：细胞凋亡；ERK：细胞外信号调节激酶；p38MAPK：p38丝裂原活化蛋白激酶；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；Akt：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B；GSK3β：糖原合成酶激酶-3β；mTORC1：哺乳动物雷帕霉素复合物靶点1；IL-1β、IL-18：白介素-1β、白介素-18；JNK：c-jun氨基末端转移酶；DAMPs：损伤相关分子模式；PAMPs：病原体相关分子模式；Phagocyte：吞噬细胞；TNFR1：肿瘤坏死因子受体1；TLR：toll样受体；RIP1、RIP3：受体相互作用蛋白1、受体相互作用蛋白3；MLKL：混合系激酶区域样蛋白；Necroptosis：坏死性凋亡；Nutrient deprivation：营养缺乏；ULK1：unc-51样自噬激活激酶1；Atg4、Atg5、Atg12、Atg13、Atg14、Atg101：自噬相关基因4、5、12、13、14、101；FIP200：家族相互作用蛋白200；ULK1 complex：ULK1复合体；VPS15、VPS34：液泡蛋白分选15、34；PI3K complex：PI3K复合体；Phagophore：吞噬泡；Autophagosome：自噬小体；Autolysosome：自噬溶酶体；Autophagy：自噬；Atg12-Atg5 complex：Atg12-Atg5复合体；LC3：微管相关蛋白轻链3；PE：磷脂酰乙醇胺；ASC：凋亡相关斑点样蛋白；pro caspase-1：caspase-1前体；Inflammasome：炎症小体；cleaved caspase-1：活化的caspase-1；GSDMD：跨膜成孔蛋白D；GSDMD-N：跨膜成孔蛋白D-N端；pro IL-1β、pro IL-18：IL-1β、IL-18前体；LPS：脂多糖；K+ efflux：K+外流；Pyroptosis：焦亡；Fe：铁；ROS：活性氧；Lipid free radical：脂质自由基；DMT1：二价金属离子转运体1；Fpn1：膜铁转运蛋白1；TfR：转铁蛋白受体；Fth：铁蛋白重链；Lipid peroxide：脂质过氧化物；GSH：谷胱甘肽；GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4；System Xc-：胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白系统；SLC7A11(xCT)、SLC3A2：System Xc-亚基；Ferroptosis：铁死亡。Figure 1. Molecular mechanisms of RCD in aluminum-induced neuronal death4. 结论与展望
近年来，环境和职业铝暴露诱导的神经毒性作用备受国内外学者关注。RCD是铝诱导神经毒性的关键机制之一。本综述详细阐述了多种RCD方式，如细胞凋亡、坏死性凋亡、自噬、焦亡和铁死亡在铝诱导神经毒性中的形态学变化和信号机制，并讨论了不同RCD方式之间的相互联系与转化，希望可以为研究铝诱导神经毒性的分子机制提供一定的见解，为铝污染防治提供科学依据。然而，尽管上述研究在阐明RCD在铝诱导神经毒性的分子机制方面已经取得了重要进展，但仍有许多问题尚未解决。一方面，铝暴露后可能出现多种DAMPs和PAMPs信号，哪种刺激因素在驱动神经细胞坏死性凋亡或焦亡中占主导地位尚不清楚。另一方面，铝暴露后不同的神经细胞类型介导的RCD方式可能不同，它们又是如何协调作用最终导致神经毒性还有待进一步的研究。
-
![]()
图 1
上海市不同时期各水源水（A）、行政区出厂水（B）中NAms浓度组成
Figure 1.
Comparison of specific NAms concentrations in source water of each reservoir (A) and finished water of each administrative district (B) in different periods in Shanghai
![]()
图 2
成人经饮水及用水暴露不同NAms的终生致癌风险
Figure 2.
Lifetime cancer risks in adults exposed to different NAms in water via ingestion and dermal exposure
![]()
图 3
不同年龄人群饮水及用水暴露总NAms的终生致癌风险
Figure 3.
Lifetime cancer risks in different age groups exposed to total NAms in water via ingestion and dermal exposure
表 2
不同年龄人群暴露参数分布
Table 2
Exposure parameters for different age groups
暴露参数 0~<9岁(儿童) 9~<18岁(青少年) ≥18岁(成人) 几何均数 几何标准差 几何均数 几何标准差 几何均数 几何标准差 日饮水量/
(L·d−1)0.82 2.07 1.29 1.63 2.47 1.75 平均体重/
kg16.31 1.53 48.47 1.31 63.50 1.20 皮肤表面积/
m20.71 1.14 1.48 1.10 1.70 1.09 暴露时间/
(h·d−1)0.14 1.68 0.26 1.84 0.20 1.76 
下载: 导出CSV
表 3
不同时期原水和出厂水中NAms的浓度分布
Table 3
Concentrations of NAms in source and finished water in different periods
NAms 原水 出厂水 检出率/% 均值/
(ng·L−1)中位数/(ng·L−1) 浓度范围/(ng·L−1) 检出率/% 均值/
(ng·L−1)中位数/(ng·L−1) 浓度范围/(ng·L−1) 2021枯水期 NDMA 100.0 17.47 14.54 6.25~42.31 100.0 15.16 12.51 1.08~50.85 NDEA 20.8 0.89 ND ND~2.31 23.3 0.78 ND ND~2.63 NPIP 0.0 — — — 36.7 1.06 ND ND~2.97 NMEA 33.3 1.48 ND ND~4.05 33.3 1.06 ND ND~4.10 NPYR 25.0 2.42 ND ND~9.20 6.7 0.83 ND ND~8.67 NMOR 0.0 — — — 10.0 0.94 ND ND~3.62 NDBA 95.8 9.96 6.53 ND~25.73 80.0 2.26 2.18 ND~4.79 总NAms — 33.50 31.65 13.08~65.86 — 22.07 19.22 8.52~57.38 2021丰水期 NDMA 100.0 4.23 3.95 2.36~9.09 100.0 6.86 6.18 3.35~16.7 NDEA 69.6 2.79 3.66 ND~4.37 86.7 3.55 3.85 ND~6.51 NPIP 0.0 — — — 16.7 0.76 ND ND~2.66 NMEA 100.0 5.33 4.53 3.27~8.99 90.0 4.42 4.51 ND~7.73 NPYR 0.0 — — — 0.0 — — — NMOR 0.0 — — — 0.0 — — — NDBA 34.8 2.45 ND ND~4.58 83.3 4.37 4.85 ND~11.05 总NAms
— 16.90 16.19 12.56~25.59 — 21.02 21.18 11.21~29.85 [注]ND：未检出。原水：枯水期n=48，丰水期n=46；出厂水：枯水期n=60，丰水期n=60。
下载: 导出CSV
表 4
基于蒙特卡洛模拟的不同年龄人群经水暴露于NAms的终生致癌风险
Table 4
Age-specific lifetime cancer risks of NAms exposure in water through Monte Caro simulations
NAms 0~<9岁(儿童) 9~<18岁(青少年) ≥18岁(成人) $\bar{x} $ P95 S $\bar{x} $ P95 S $\bar{x} $ P95 S 饮水—经口摄入 NDMA 4.10×10−5 1.42×10−4 5.88×10−5 1.78×10−5 5.23×10−5 2.02×10−5 2.61×10−5 7.56×10−5 3.17×10−5 NDEA 2.38×10−5 7.79×10−5 4.28×10−5 1.01×10−5 3.01×10−5 1.21×10−5 1.50×10−5 4.38×10−5 1.93×10−5 NMEA 4.33×10−6 1.42×10−5 7.29×10−6 1.85×10−6 5.41×10−6 2.17×10−6 2.72×10−6 7.99×10−6 3.31×10−6 NDBA 1.30×10−6 4.18×10−6 1.74×10−6 5.53×10−7 1.45×10−6 5.12×10−7 8.19×10−7 2.19×10−6 8.14×10−7 总NAms 7.04×10−5 2.18×10−4 9.09×10−5 3.04×10−5 7.90×10−5 2.71×10−5 4.47×10−5 1.15×10−4 4.25×10−5 用水—经皮肤接触 NDMA 1.12×10−8 3.40×10−8 1.38×10−8 1.47×10−8 4.46×10−8 1.84×10−8 9.33×10−9 2.74×10−8 1.09×10−8 NDEA 2.18×10−8 6.70×10−8 2.76×10−8 2.92×10−8 8.74×10−8 4.29×10−8 1.82×10−8 5.38×10−8 2.33×10−8 NMEA 2.49×10−9 7.62×10−9 3.32×10−9 3.23×10−9 9.81×10−9 4.17×10−9 2.06×10−9 6.28×10−9 2.59×10−9 NDBA 1.55×10−8 4.41×10−8 1.74×10−8 2.01×10−8 5.75×10−8 2.10×10−8 1.29×10−8 3.58×10−8 1.30×10−8 总NAms 5.10×10−8 1.33×10−7 4.75×10−8 6.72×10−8 1.77×10−7 6.61×10−8 4.25×10−8 1.07×10−7 3.70×10−8
下载: 导出CSV
-
[1] 刘晓琳, 韦霄. 饮用水中亚硝胺类消毒副产物的识别、遗传毒性和致癌性研究进展[J]. 卫生研究, 2012, 41(1): 163-168.
LIU X L, WEI X. Advances in the identification, genotoxicity and carcinogenicity of disinfection by-products of nitrosamines in drinking water[J]. J Hygiene Res, 2012, 41(1): 163-168.
[2] BEI E, SHU Y, LI S, et al. Occurrence of nitrosamines and their precursors in drinking water systems around mainland China[J]. Water Res, 2016, 98: 168-175.
doi: 10.1016/j.watres.2016.04.013[3] International Agency for Research on Cancer (IARC). Agents classified by the IARC Monographs, volumes 1-123[EB/OL]. [2021-12-20].https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/09/ClassificationsCASOrder.pdf.
[4] US EPA. Integrated risk information system[EB/OL]. [2021-12-20].https://www.epa.gov/iris.
[5] DIANA M, FELIPE-SOTELO M, BOND T. Disinfection byproducts potentially responsible for the association between chlorinated drinking water and bladder cancer: a review[J]. Water Res, 2019, 162: 492-504.
doi: 10.1016/j.watres.2019.07.014[6] ZHAO C, LU Q, GU Y, et al. Distribution of N-nitrosamines in drinking water and human urinary excretions in high incidence area of esophageal cancer in Huai'an, China[J]. Chemosphere, 2019, 235: 288-296.
doi: 10.1016/j.chemosphere.2019.06.124[7] SUN S, JIANG T, LIN Y, et al. Characteristics of organic pollutants in source water and purification evaluations in drinking water treatment plants[J]. Sci Total Environ, 2020, 733: 139277.
doi: 10.1016/j.scitotenv.2020.139277[8] CHEN Y, CHEN W, HUANG H, et al. Occurrence of N-nitrosamines and their precursors in the middle and lower reaches of Yangtze River water[J]. Environ Res, 2021, 195: 110673.
doi: 10.1016/j.envres.2020.110673[9] CHEN Z, YANG L, HUANG Y, et al. Carcinogenic risk of N-nitrosamines in Shanghai drinking Water: indications for the use of ozone pretreatment[J]. Environ Sci Technol, 2019, 53(12): 7007-7018.
doi: 10.1021/acs.est.8b07363[10] 沈朝烨, 蔡宏铨, 裴赛峰, 等. 水中9种亚硝胺类化合物的固相萃取-气相色谱质谱联用测定方法[J]. 环境与职业医学, 2019, 36(11): 1060-1065.
SHEN C Y, CAI H Q, PEI S F, et al. Determination of nine nitrosamines in water by solid phase extraction and gas chromatography-mass spectrometry[J]. J Environ Occup Med, 2019, 36(11): 1060-1065.
[11] US EPA. Risk assessment guidance for superfund: vol. I human health evaluation manual (part A)[R]. Washington, DC: Office of Emergency and Remedial Response, 1989.
[12] US EPA. The risk assessment information system[EB/OL]. [2021-12-20].https://rais.ornl.gov/.
[13] 环境保护部. 中国人群暴露参数手册[M]. 北京: 中国环境出版社, 2016.
Ministry of Environmental Protection. Exposure factors handbook of Chinese population[M]. Beijing: China Environmental Publishing House, 2016.
[14] WU B, ZHANG Y, ZHANG X X, et al. Health risk assessment of polycyclic aromatic hydrocarbons in the source water and drinking water of China: Quantitative analysis based on published monitoring data[J]. Sci Total Environ, 2011, 410-411: 112-118.
doi: 10.1016/j.scitotenv.2011.09.046[15] MAQBOOL T, ZHANG J, QIN Y L, et al. Seasonal occurrence of N-nitrosamines and their association with dissolved organic matter in full-scale drinking water systems: Determination by LC-MS and EEM-PARAFAC[J]. Water Res, 2020, 183: 116096.
doi: 10.1016/j.watres.2020.116096[16] QIU Y, BEI E, LI X, et al. Quantitative analysis of source and fate of N-nitrosamines and their precursors in an urban water system in East China[J]. J Hazard Mater, 2021, 415: 125700.
doi: 10.1016/j.jhazmat.2021.125700[17] ZHANG A, LI Y, CHEN L. Distribution and seasonal variation of estrogenic endocrine disrupting compounds, N-nitrosodimethylamine, and N-nitrosodimethylamine formation potential in the Huangpu River, China[J]. J Environ Sci, 2014, 26(5): 1023-1033.
doi: 10.1016/S1001-0742(13)60530-6[18] QIU Y, BEI E, WANG Y, et al. One representative water supply system in China with nitrosamine concern: challenges and treatment strategies[J]. J Environ Sci, 2020, 88: 12-20.
doi: 10.1016/j.jes.2019.08.005[19] LIU H, ZHANG X, FANG Y, et al. Trade-off control of organic matter and disinfection by-products in the drinking water treatment chain: Role of pre-ozonation[J]. Sci Total Environ, 2021, 770: 144767.
doi: 10.1016/j.scitotenv.2020.144767 -
期刊类型引用(4)
1. 李军涛，潘心红，彭荣飞，朱惠扬，程焰芳，王大虎. 广东省郊区农村井水铝监测结果的分析与评估. 医学动物防制. 2025(02): 132-135 . 
百度学术
2. 崔艳梅，张华威，薛敬林，罗晶晶，高琪，李佳蔚，孙琰晴，徐英江，韩典峰. 刺参中铝的赋存形态分析. 食品安全质量检测学报. 2024(20): 35-42 . 百度学术
3. 吴莉，张再平，马颖，刘雪静，冯有龙，陈民辉，方方. ICP-MS/MS法测定儿童彩妆类化妆品中45种元素的含量. 香料香精化妆品. 2024(06): 103-112 . 百度学术
4. 杜伟. 电感耦合等离子体质谱法测定粉条中铝的不确定度评定. 食品工业. 2024(12): 306-311 . 百度学术
其他类型引用(0)
计量
- 文章访问数: 1642
- HTML全文浏览量: 21
- PDF下载量: 263
- 被引次数: 4
